Preview

Трансляционная медицина

Расширенный поиск

Спектр непатогенных вариантов в гене тайтина и генах внутри- и внесаркомерного цитоскелета (TTN, MYBPC3, FLNC, RBM20) у пациентов с различными вариантами кардиомиопатий

https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-2-37-49

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Гены белков саркомера, такие как MYBPC3, FLNC, TTN, RBM20, ассоциированы с развитием кардиомиопатий (КМП). Большое количество редких генетических вариантов затрудняет интерпретацию генетических исследований и оценку степени патогенности выявленных вариантов. Последнее осложняется отсутствием единой информационной базы с данными по частоте редких вариантов в условно здоровой российской популяции. Полиморфизмы в данных генах зачастую выступают в качестве модификаторов, отягощая клиническое течение КМП, обусловленных мутациями в других генах.

Цель. Сравнить частоту редких (менее 0,1 %) миссенс- и укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе пациентов с КМП и в общей популяции.

Материалы и методы. В группу КМП включен 251 пациент. В контрольную группу включены 192 мужчины (из исследования ЭССЕ-РФ). Было выполнено молекулярно-генетическое обследование при помощи технологии высокопроцессивного секвенирования с последующей верификацией выявленных генетических вариантов секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. Частота укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе больных КМП составила 7,17 %, а миссенс-вариантов — 56,6 %. 1,5 % из них являлись патогенными, 10 % — вероятно патогенными, 39,5 % — вариантами неопределенной значимости, 31 % — вероятно доброкачественными и 18 % — доброкачественными. Частота укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в контрольной группе составила 0,52 %, а миссенс-вариантов — 15,1 %. 38 % из них являлись вариантами неопределенной значимости, 58,6 % — вероятно доброкачественными и 3,4 % — доброкачественными.

Заключение. Выявлена повышенная частота миссенс- и укорачивающих вариантов с частотой менее 0,1 % в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе пациентов с различными видами КМП.

Об авторах

Ю. А. Вахрушев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Вахрушев Юрий Алексеевич, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики и генетики

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



А. С. Муравьев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Муравьев Алексей Сергеевич, лаборант-исследователь НИЛ молекулярного и клеточного моделирования и генной терапии НЦМУ «Центр персонализированной медицины», клинический ординатор кафедры детских болезней Института медицинского образования

Санкт-Петербург


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



А. А. Козырева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Козырева Александра Анатольевна, к.б.н., старший научный сотрудник Института молекулярной биологии и генетики

Санкт-Петербург


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



С. В. Жук
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Жук Сергей Владимирович, младший научный сотрудник НИЛ молекулярного и клеточного моделирования и генной терапии НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



О. П. Ротарь
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Ротарь Оксана Петровна, к.м.н., заведующий НИЛ эпидемиологии  артериальной  гипертензии 

Санкт-Петербург


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



А. А. Костарева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Костарева Анна Александровна, д.м.н., директор Института молекулярной биологии и генетики

Санкт-Петербург


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.



Список литературы

1. Шляхто Е.В. Кардиология. Национальное руководство. Краткое издание, 2-е изд. перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа. 816 с., 2019.

2. Pugh TJ, Kelly MA, Gowrisankar S, et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet Med. 2014; 16(8):601–608. DOI: 10.1038/gim.2013.204.

3. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J Med Genet. 2013; 50(4):228–239. DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101270.

4. Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, et al. Modulation of titin-based stiffness by disulfide bonding in the cardiac titin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009; 97(3):825–834. DOI: 10.1016/j.bpj.2009.05.037.

5. Neagoe C, Opitz CA, Makarenko I, et al. Gigantic variety: expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness. J Muscle Res Cell Motil. 2003; 24(2-3):175–189. DOI: 10.1023/a:1026053530766.

6. Sedaghat-Hamedani F, Haas J, Zhu F, et al. Clinical genetics and outcome of left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Eur Heart J. 2017; 38(46):3449–3460. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx545.

7. Zhang XL, Xie J, Lan RF, et al. Genetic Basis and Genotype-Phenotype Correlations in Han Chinese Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. Sci Rep. 2020; 10(1):2226. DOI: 10.1038/s41598-020-58984-7.

8. Shibayama J, Yuzyuk TN, Cox J, et al. Metabolic remodeling in moderate synchronous versus dyssynchronous pacing-induced heart failure: integrated metabolomics and proteomics study. PLoS One. 2015; 10(3):e0118974. DOI: 10.1371/journal.pone.0118974.

9. Peled Y, Gramlich M, Yoskovitz G, et al. Titin mutation in familial restrictive cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2014; 171(1):24–30. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.11.037.

10. Vorgerd M, van der Ven PF, Bruchertseifer V, et al. A mutation in the dimerization domain of filamin c causes a novel type of autosomal dominant myofibrillar myopathy. Am J Hum Genet. 2005; 77(2):297–304. DOI: 10.1086/431959.

11. Fürst DO, Goldfarb LG, Kley RA, et al. Filamin C-related myopathies: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2013; 125(1):33–46. DOI: 10.1007/s00401-012-1054-9.

12. Brun F, Gigli M, Graw SL, et al. FLNC truncations cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Med Genet. 2020; 57(4):254–257. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106394.

13. Bains S, Tester DJ, Asirvatham SJ, et al. A Novel Truncating Variant in FLNC-Encoded Filamin C May Serve as a Proarrhythmic Genetic Substrate for Arrhythmogenic Bileaflet Mitral Valve Prolapse Syndrome. Mayo Clin Proc. 2019; 94(5):906–913. DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.11.028.

14. Cui H, Wang J, Zhang C, et al. Mutation profile of FLNC gene and its prognostic relevance in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mol Genet Genomic Med. 2018; 6(6):1104–1113. DOI: 10.1002/mgg3.488.

15. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015; 36(18):1123–35a. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu301.

16. Morita H, Rehm HL, Menesses A, et al. Shared genetic causes of cardiac hypertrophy in children and adults. N Engl J Med. 2008; 358(18):1899–908. DOI: 10.1056/NEJMoa075463.

17. Schlossarek S, Mearini G, Carrier L. Cardiac myosin-binding protein C in hypertrophic cardiomyopathy: mechanisms and therapeutic opportunities. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50(4):613–620. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2011.01.014.

18. van Dijk SJ, Dooijes D, dos Remedios C, et al. Cardiac myosin-binding protein C mutations and hypertrophic cardiomyopathy: haploinsufficiency, deranged phosphorylation, and cardiomyocyte dysfunction. Circulation. 2009; 119(11):1473–1483. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838672.

19. van Dijk SJ, Paalberends ER, Najafi A, et al. Contractile dysfunction irrespective of the mutant protein in human hypertrophic cardiomyopathy with normal systolic function. Circ Heart Fail. 2012; 5(1):36–46. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.963702.

20. Michels M, Soliman OI, Kofflard MJ, et al. Diastolic abnormalities as the first feature of hypertrophic cardiomyopathy in Dutch myosin-binding protein C founder mutations. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2(1):58–64. DOI: 10.1016/j.jcmg.2008.08.003.

21. Cappola TP, Li M, He J, et al. Common variants in HSPB7 and FRMD4B associated with advanced heart failure. Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3(2):147–154. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.109.898395.

22. Reza N, Owens AT. Advances in the Genetics and Genomics of Heart Failure. Curr Cardiol Rep. 2020; 22(11):132. DOI: 10.1007/s11886-020-01385-z.

23. Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-First Evaluation of Heart Disease Associated With Titin-Truncating Variants. Circulation. 2019; 140(1):42–54. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039573.

24. Ma J, Lu L, Guo W, et al. Emerging Role for RBM20 and its Splicing Substrates in Cardiac Function and Heart Failure. Curr Pharm Des. 2016; 22(31):4744–4751. DOI: 10.2174/1381612822666160701145322.

25. Esslinger U, Garnier S, Korniat A, et al. Exomewide association study reveals novel susceptibility genes to sporadic dilated cardiomyopathy. PLoS One. 2017; 12(3):e0172995. DOI: 10.1371/journal.pone.0172995.

26. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Профилактическая медицина. 2013; 16(6):25–34.

27. Kostareva A, Kiselev A, Gudkova A, et al. Genetic Spectrum of Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Uncovered by Next-Generation Sequencing. PLoS One. 2016; 11(9):e0163362. DOI: 10.1371/journal.pone.0163362.

28. Вахрушев Ю.А., Вершинина Т.Л., Федотов П.А. и др. Некомпактный миокард левого желудочка, ассоциированный с укорачивающими вариантами в гене тайтина (TTN). Российский кардиологический журнал. 2020; 25(10):4027. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4027.

29. Burns C, Bagnall RD, Lam L, et al. Multiple Gene Variants in Hypertrophic Cardiomyopathy in the Era of Next-Generation Sequencing. Circ Cardiovasc Genet. 2017; 10(4):e001666. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001666.

30. McNally EM, Mestroni L. Dilated Cardiomyopathy: Genetic Determinants and Mechanisms. Circ Res. 2017; 121(7):731–748. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309396.

31. Cerrone M, Remme CA, Tadros R, et al. Beyond the One Gene-One Disease Paradigm: Complex Genetics and Pleiotropy in Inheritable Cardiac Disorders. Circulation. 2019; 140(7):595–610. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035954.

32. Authors/Task Force members, Elliott PM, Anastasakis A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35(39):2733–2779. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284.

33. Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy. Lancet. 2017; 390(10092):400–414. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31713-5.


Рецензия

Для цитирования:


Вахрушев Ю.А., Муравьев А.С., Козырева А.А., Жук С.В., Ротарь О.П., Костарева А.А. Спектр непатогенных вариантов в гене тайтина и генах внутри- и внесаркомерного цитоскелета (TTN, MYBPC3, FLNC, RBM20) у пациентов с различными вариантами кардиомиопатий. Трансляционная медицина. 2022;9(2):37-49. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-2-37-49

For citation:


Vakhrushev Yu.A., Muravyov A.S., Kozyreva A.A., Zhuk S.V., Rotar` O.P., Kostareva A.A. Spectrum of non-pathogenic variants in the titin gene and genes outside and intra-carcomeric cytoskeleton (TTN, MYBPC3, FLNC, RBM20) in patients with various variants of cardiomyopathy. Translational Medicine. 2022;9(2):37-49. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-2-37-49

Просмотров: 84


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-4495 (Print)
ISSN 2410-5155 (Online)