Спектр непатогенных вариантов в гене тайтина и генах внутри- и внесаркомерного цитоскелета (TTN, MYBPC3, FLNC, RBM20) у пациентов с различными вариантами кардиомиопатий

Актуальность. Гены белков саркомера, такие как MYBPC3, FLNC, TTN, RBM20, ассоциированы с развитием кардиомиопатий (КМП). Большое количество редких генетических вариантов затрудняет интерпретацию генетических исследований и оценку степени патогенности выявленных вариантов. Последнее осложняется отсутствием единой информационной базы с данными по частоте редких вариантов в условно здоровой российской популяции. Полиморфизмы в данных генах зачастую выступают в качестве модификаторов, отягощая клиническое течение КМП, обусловленных мутациями в других генах.

Цель. Сравнить частоту редких (менее 0,1 %) миссенс- и укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе пациентов с КМП и в общей популяции.

Материалы и методы. В группу КМП включен 251 пациент. В контрольную группу включены 192 мужчины (из исследования ЭССЕ-РФ). Было выполнено молекулярно-генетическое обследование при помощи технологии высокопроцессивного секвенирования с последующей верификацией выявленных генетических вариантов секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. Частота укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе больных КМП составила 7,17 %, а миссенс-вариантов — 56,6 %. 1,5 % из них являлись патогенными, 10 % — вероятно патогенными, 39,5 % — вариантами неопределенной значимости, 31 % — вероятно доброкачественными и 18 % — доброкачественными. Частота укорачивающих вариантов в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в контрольной группе составила 0,52 %, а миссенс-вариантов — 15,1 %. 38 % из них являлись вариантами неопределенной значимости, 58,6 % — вероятно доброкачественными и 3,4 % — доброкачественными.

Заключение. Выявлена повышенная частота миссенс- и укорачивающих вариантов с частотой менее 0,1 % в генах TTN, FLNC, MYBPC3, RBM20 в группе пациентов с различными видами КМП.

1. Шляхто Е.В. Кардиология. Национальное руководство. Краткое издание, 2-е изд. перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа. 816 с., 2019.

2. Pugh TJ, Kelly MA, Gowrisankar S, et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet Med. 2014; 16(8):601–608. DOI: 10.1038/gim.2013.204.

3. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J Med Genet. 2013; 50(4):228–239. DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101270.

4. Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, et al. Modulation of titin-based stiffness by disulfide bonding in the cardiac titin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009; 97(3):825–834. DOI: 10.1016/j.bpj.2009.05.037.

5. Neagoe C, Opitz CA, Makarenko I, et al. Gigantic variety: expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness. J Muscle Res Cell Motil. 2003; 24(2-3):175–189. DOI: 10.1023/a:1026053530766.

6. Sedaghat-Hamedani F, Haas J, Zhu F, et al. Clinical genetics and outcome of left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Eur Heart J. 2017; 38(46):3449–3460. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx545.

7. Zhang XL, Xie J, Lan RF, et al. Genetic Basis and Genotype-Phenotype Correlations in Han Chinese Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. Sci Rep. 2020; 10(1):2226. DOI: 10.1038/s41598-020-58984-7.

8. Shibayama J, Yuzyuk TN, Cox J, et al. Metabolic remodeling in moderate synchronous versus dyssynchronous pacing-induced heart failure: integrated metabolomics and proteomics study. PLoS One. 2015; 10(3):e0118974. DOI: 10.1371/journal.pone.0118974.

9. Peled Y, Gramlich M, Yoskovitz G, et al. Titin mutation in familial restrictive cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2014; 171(1):24–30. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.11.037.

10. Vorgerd M, van der Ven PF, Bruchertseifer V, et al. A mutation in the dimerization domain of filamin c causes a novel type of autosomal dominant myofibrillar myopathy. Am J Hum Genet. 2005; 77(2):297–304. DOI: 10.1086/431959.

11. Fürst DO, Goldfarb LG, Kley RA, et al. Filamin C-related myopathies: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2013; 125(1):33–46. DOI: 10.1007/s00401-012-1054-9.

12. Brun F, Gigli M, Graw SL, et al. FLNC truncations cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Med Genet. 2020; 57(4):254–257. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106394.

13. Bains S, Tester DJ, Asirvatham SJ, et al. A Novel Truncating Variant in FLNC-Encoded Filamin C May Serve as a Proarrhythmic Genetic Substrate for Arrhythmogenic Bileaflet Mitral Valve Prolapse Syndrome. Mayo Clin Proc. 2019; 94(5):906–913. DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.11.028.

14. Cui H, Wang J, Zhang C, et al. Mutation profile of FLNC gene and its prognostic relevance in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mol Genet Genomic Med. 2018; 6(6):1104–1113. DOI: 10.1002/mgg3.488.

15. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015; 36(18):1123–35a. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu301.

16. Morita H, Rehm HL, Menesses A, et al. Shared genetic causes of cardiac hypertrophy in children and adults. N Engl J Med. 2008; 358(18):1899–908. DOI: 10.1056/NEJMoa075463.

17. Schlossarek S, Mearini G, Carrier L. Cardiac myosin-binding protein C in hypertrophic cardiomyopathy: mechanisms and therapeutic opportunities. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50(4):613–620. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2011.01.014.

18. van Dijk SJ, Dooijes D, dos Remedios C, et al. Cardiac myosin-binding protein C mutations and hypertrophic cardiomyopathy: haploinsufficiency, deranged phosphorylation, and cardiomyocyte dysfunction. Circulation. 2009; 119(11):1473–1483. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838672.

19. van Dijk SJ, Paalberends ER, Najafi A, et al. Contractile dysfunction irrespective of the mutant protein in human hypertrophic cardiomyopathy with normal systolic function. Circ Heart Fail. 2012; 5(1):36–46. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.963702.

20. Michels M, Soliman OI, Kofflard MJ, et al. Diastolic abnormalities as the first feature of hypertrophic cardiomyopathy in Dutch myosin-binding protein C founder mutations. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2(1):58–64. DOI: 10.1016/j.jcmg.2008.08.003.

21. Cappola TP, Li M, He J, et al. Common variants in HSPB7 and FRMD4B associated with advanced heart failure. Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3(2):147–154. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.109.898395.

22. Reza N, Owens AT. Advances in the Genetics and Genomics of Heart Failure. Curr Cardiol Rep. 2020; 22(11):132. DOI: 10.1007/s11886-020-01385-z.

23. Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-First Evaluation of Heart Disease Associated With Titin-Truncating Variants. Circulation. 2019; 140(1):42–54. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039573.

24. Ma J, Lu L, Guo W, et al. Emerging Role for RBM20 and its Splicing Substrates in Cardiac Function and Heart Failure. Curr Pharm Des. 2016; 22(31):4744–4751. DOI: 10.2174/1381612822666160701145322.

25. Esslinger U, Garnier S, Korniat A, et al. Exomewide association study reveals novel susceptibility genes to sporadic dilated cardiomyopathy. PLoS One. 2017; 12(3):e0172995. DOI: 10.1371/journal.pone.0172995.

26. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Профилактическая медицина. 2013; 16(6):25–34.

27. Kostareva A, Kiselev A, Gudkova A, et al. Genetic Spectrum of Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Uncovered by Next-Generation Sequencing. PLoS One. 2016; 11(9):e0163362. DOI: 10.1371/journal.pone.0163362.

28. Вахрушев Ю.А., Вершинина Т.Л., Федотов П.А. и др. Некомпактный миокард левого желудочка, ассоциированный с укорачивающими вариантами в гене тайтина (TTN). Российский кардиологический журнал. 2020; 25(10):4027. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4027.

29. Burns C, Bagnall RD, Lam L, et al. Multiple Gene Variants in Hypertrophic Cardiomyopathy in the Era of Next-Generation Sequencing. Circ Cardiovasc Genet. 2017; 10(4):e001666. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001666.

30. McNally EM, Mestroni L. Dilated Cardiomyopathy: Genetic Determinants and Mechanisms. Circ Res. 2017; 121(7):731–748. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309396.

31. Cerrone M, Remme CA, Tadros R, et al. Beyond the One Gene-One Disease Paradigm: Complex Genetics and Pleiotropy in Inheritable Cardiac Disorders. Circulation. 2019; 140(7):595–610. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035954.

32. Authors/Task Force members, Elliott PM, Anastasakis A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35(39):2733–2779. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284.

33. Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy. Lancet. 2017; 390(10092):400–414. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31713-5.