Выявление значимых генетических композиций при врожденных пороках сердца с использованием методов машинного обучения

Генетические исследования показали ассоциативные связи между полиморфными участками генов, которые детерминируют процессы метаболизма ксенобиотиков, факторы транскрипции, сигнальные пути, мембранные рецепторы и цитокины с плейотропным эффектом, а также антиген-презентующие молекулы, и врожденными пороками сердца (ВПС). Существенной проблемой при оценке влияния на формирование ВПС широкого набора полиморфных вариантов генов, не связанных между собой сигнальными путями, является их сложное, комбинированное взаимодействие, что требует применения развитой схемы анализа данных бинарной системы «больные — здоровые». Цель исследования: оценка значимости широкого набора генов для формирования врожденных пороков сердца. Материалы и методы. Проведено типирование полиморфных участков генов иммунного ответа, метаболизма ксенобиотиков, генов сигнальных путей и сравнение генетических профилей у детей со спорадическими (без семейной истории) септальными ВПС с отсутствием хромосомной патологии с контрольной условно-здоровой группой детей с использованием различных классификаторов. Выполнен анализ данных по широкому спектру полиморфных вариантов генов по развитой схеме: оценка структуры данных; выбор значимых полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ВПС; обучение и тестирование нелинейных классификаторов; повторный выбор ассоциативных вариантов полиморфных участков генов с оптимизацией нелинейных классификаторов; построение линейного классификатора. Результаты. Выявлены наиболее значимые полиморфные варианты генов, детерминирующих формирование ВПС: GSTP rs1871042, GSTP rs1695, CYP1A2 rs7622551, GATA6 rs10454095, TREM1 rs4711668, TLR1 rs5743551, IL6R rs2228145, IL6R rs2229238, IL8 rs4073, HLADRB1*. Получены модели типа случайного леса, опорных векторов с полиномиальным ядром и гауссовских процессов для классификации как с хорошей точностью по отдельным классам, так и со средней точностью. Опробован способ повышения точности классификации за счет комбинирования моделей в простую систему голосования, что может иметь прикладной интерес для пилотных исследований широкого спектра полиморфных вариантов генов, не связанных между собой сигнальными путями.

1. Саперова Е. В., Вахлова И. В. Врожденные пороки сердца у детей: распространенность, факторы риска, смертность. Вопросы современной педиатрии. 2017;16(2):126−133. https://doi.org/10.15690/vsp.v16i2.1713

2. Xu J, Li Q, Deng L, et al. Global, regional, and national epidemiology of congenital heart disease in children from 1990 to 2021. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1522644. https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1522644

3. Официальный веб-сайт Европейского союза [Интернет]. Доступно по ссылке: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en.

4. Бокерия Л. А., Шаталова К. В. Детская кардиохирургия: руководство для врачей. М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева; 2016. C. 864.

5. Checchia PA, Laussen PC. The cardiac intensive care unit perspective on hemodynamic monitoring of oxygen transport balance. Pediatr. Crit. Care Med. 2011;12(4):69‒71. https://doi.org/10.1097/PCC.0b013e3182211d3d

6. Suluba E, Shuwei L, Xia Q, Mwanga A. Congenital heart diseases: genetics, non-inherited risk factors, and signaling pathways. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2020;21:1‒12. https://doi.org/10.1186/s43042-020-0050-1

7. Брайко О. П., Лазарев К. Ю., Полоников А. В. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма Val432Leu гена CYP1B1 и G590A гена NAT2 у детей с изолированным дефектом межжелудочковой перегородки в Краснодарском крае. Кубанский научный медицинский вестник. 2013;5:52‒55. https://www.elibrary.ru/rbpfvp

8. Лазарев К. Ю., Брайко О. П., Голубцов В. И. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов Val432Leu гена CYP1B1, G590A гена NAT2 и С3435Т гена ABCB1 у детей с изолированным дефектом предсердной перегородки в Краснодарском крае. Актуальные проблемы медицины. 2013;23(18(161)):152‒157. https://www.elibrary.ru/rzvfqz

9. Швецов Я. Д., Лазарев К. Ю., Бушуева О. Ю. и др. Исследование ассоциации полиморфизма I462V гена CYP1A1 с развитием врожденного дефекта межжелудочковой перегородки сердца в Краснодарском крае. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2015;10(207):108‒112. https://elibrary.ru/uzcyxz

10. Цепокина А. В., Хуторная М. В., Шабалдин А. В., Понасенко А. В. Особенности распределения генотипов полиморфных вариантов rs2234246 и rs4711668 TREM-1 у детей с дуктус-зависимыми врожденными пороками сердца. Трансляционная медицина. 2019;6(4):5‒12. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2019-6-4-5-12

11. Li N, Kang H, Liu Z, et al. Association of maternal phthalates exposure and metabolic gene polymorphisms with congenital heart diseases: a multicenter case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2024;24(1):167. https://doi.org/10.1186/s12884-024-06343-z

12. Kukshal P, Joshi RO, Kumar A, et al. Case-control association study of congenital heart disease from a tertiary pediatric cardiac centre from North India. BMC Pediatr. 2023;23(1):290. https://doi.org/10.1186/s12887-023-04095-x

13. Wu H, Wu H, He Y, et al. Functional characterization of GATA6 genetic variants associated with mild congenital heart defects. Biochem Biophys Res Commun. 2023;641:77‒83. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.12.004

14. Ghosh P, Bhaumik P, Ghosh S, et al. Polymorphic haplotypes of CRELD1 differentially predispose Down syndrome and euploids individuals to atrioventricular septal defect. American journal of medical genetics. Part A. 2012;158A(11):2843‒2848. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35626

15. Helle E, Córdova-Palomera A, Ojala T, et al. Loss of function, missense, and intronic variants in NOTCH1 confer different risks for left ventricular outflow tract obstructive heart defects in two European cohorts. Genet Epidemiol. 2019;43(2):215‒226. https://doi.org/10.1002/gepi.22176

16. Шабалдин А. В., Синицкая А. В., Шмулевич С. А. Роль генов цитокинов и Toll-подобных рецепторов в патогенезе врожденных пороков сердца. Медицинская иммунология. 2022:24(3);605‒616. https://doi.org/10.15789/1563-0625ROC-2488.

17. Шабалдин А. В., Цепокина А. В., Шмулевич С. А., Понасенко А. В. Генетические предикторы спорадических врожденных пороков сердца у детей. Молекулярная медицина. 2022;20(1):53‒58. https://doi.org/10.29296/24999490-202201-09 , https://elibrary.ru/mtweuj

18. Шабалдин А. В., Цепокина А. В., Долгих О. В. и др. Комбинация аллелей HLA-DRB1 как фактор, вызывающий риски спорадических врожденных пороков сердца и врожденных пороков развития без хромосомных заболеваний. Анализ риска для здоровья. 2021;1:133‒142. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.1.14.eng

19. Шабалдин А. В., Шмулевич С. А., Синицкая А. В., Замараев Р. Ю. Роль межгенных взаимодействий между генами цитокинов и Toll-подобных рецепторов в этиологии врожденных пороков сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(2):3368. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3368

20. Электронный регистр пациентов с врожденным пороком сердца. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ RU 2015660991. Заявка № 2015617738 от 24.08.2015: опубликовано 14.10.2015 / Игишева Л. Н., Шабалдин А. В., Шмулевич С. А., Джун И. Е.

21. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников. М.: Физматлит; 2006. 816 c.

22. Breiman L. Random forests. Machine Learning. 2001;45:5–32. https://doi.org/10.1023/A:1010933404324.

23. Vinge R, Mckelvey T. Understanding support vector machines with polynomial kernels // 27th European Signal Processing Conference (EUSIPCO), A Coruna, Spain, 02‒06 September 2019. IEEE. 2023;230‒231. https://doi.org/10.23919/EUSIP-CO.2019.8903042

24. Yoshikawa Yu, Tomoharu I. Gaussian process regression with interpretable sample-wise feature weights. IEEE transactions on neural networks and learning systems. 2021;1‒15. https://doi.org/10.1109/TNNLS.2021.3131234

25. Гольдберг Й. Нейросетевые методы в обработке естественного языка. М.: ДМК Пресс; 2019. 282 c.

26. Игишева Л. Н., Аникеенко А. А., Шмулевич С. А., Сизова И. Н. К вопросу комплексной оценки здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019;8(4S):42‒50. https://doi.org/10.17802/2306-1278-2019-8-4S-42-50

27. Atasoy Karakas L, Tugrul D, Sahin Uysal N, et al. Associations between IL-1α, IL-1β, TNFα, and IL-6 variations, and susceptibility to transposition of the great arteries. BMC Cardiovasc Disord. 2022;22(1):229. https://doi.org/10.1186/s12872022-02670-1

28. Noor Islam D, Auliahadi S. Polymorphisms in congenital heart disease and extracardiac disorders. Clin Chim Acta. 2026;579:120693. https://doi.org/10.1016/j.cca.2025.120693

29. Feng Y, Ye D, Wang Z, et al. The role of interleukin-6 family members in cardiovascular diseases. Front Cardiovasc Med. 2022;9:818890. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.818890

30. Clausen H, Friberg E, Lannering K, et al. Newborn screening for high-risk congenital heart disease by dried blood spot biomarker analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(6):e2418097. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.18097