Шабалдин Андрей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории пороков сердца; старший научный сотрудник лаборатории моделирования геоэкологических систем (совместно с ИВЭП СО РАН),
бульвар академика Л. С. Барбараша, д. 6,Кемерово, 650002;
Новосибирск.
Andrey V. Shabaldin, MD, DSc, Professor, Leading researcher; senior researcher at the Laboratory for Modeling Geo-Ecological Systems (with the IVEP SB RAS),
6, Boulevard Academician L.S. Barbarash,Kemerovo, 650002;
Novosibirsk.
Замараев Роман Юрьевич — кандидат технических наук, старший научный сотрудник лаборатории геоинформационного моделирования,
Новосибирск.
Roman Yu. Zamaraev, PhD in Technical Sciences, Senior Researcher at the laboratory of geoinformation modeling,
Novosibirsk.
Синицкая Анна Викторовна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины,
Кемерово.
Anna V. Sinitskaya, PhD in Biological Sciences, Researcher at the laboratory of genomic medicine,
Kemerovo.
Кобзев Максим Валерьевич — клинический ординатор по детской кардиологии,
Кемерово.
Maksim V. Kobzev, Resident in pediatric cardiology,
Kemerovo.
Халивопуло Иван Константинович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением кардиохирургии № 2,
Кемерово.
Ivan K. Khalivopulo, MD, PhD, Head of the department of cardiac surgery No. 2,
Kemerovo.
Шкитин Ян Владимирович — клинический ординатор,
Кемерово.
Yan V. Shkitin, Clinical resident,
Kemerovo.
Шабалдина Елена Викторовна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой оториноларингологии,
Кемерово.
Elena V. Shabaldina, MD, DSc, Associate Professor, Head of the department of otorhinolaryngology,
Kemerovo.
Игишева Людмила Николаевна — доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории пороков сердца,
Кемерово.
Lyudmila N. Igisheva, MD, DSc, Associate Professor, Leading researcher at the Laboratory of Heart Defects,
Kemerovo.
Генетические исследования показали ассоциативные связи между полиморфными участками генов, которые детерминируют процессы метаболизма ксенобиотиков, факторы транскрипции, сигнальные пути, мембранные рецепторы и цитокины с плейотропным эффектом, а также антиген-презентующие молекулы, и врожденными пороками сердца (ВПС). Существенной проблемой при оценке влияния на формирование ВПС широкого набора полиморфных вариантов генов, не связанных между собой сигнальными путями, является их сложное, комбинированное взаимодействие, что требует применения развитой схемы анализа данных бинарной системы «больные — здоровые». Цель исследования: оценка значимости широкого набора генов для формирования врожденных пороков сердца. Материалы и методы. Проведено типирование полиморфных участков генов иммунного ответа, метаболизма ксенобиотиков, генов сигнальных путей и сравнение генетических профилей у детей со спорадическими (без семейной истории) септальными ВПС с отсутствием хромосомной патологии с контрольной условно-здоровой группой детей с использованием различных классификаторов. Выполнен анализ данных по широкому спектру полиморфных вариантов генов по развитой схеме: оценка структуры данных; выбор значимых полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ВПС; обучение и тестирование нелинейных классификаторов; повторный выбор ассоциативных вариантов полиморфных участков генов с оптимизацией нелинейных классификаторов; построение линейного классификатора. Результаты. Выявлены наиболее значимые полиморфные варианты генов, детерминирующих формирование ВПС: GSTP rs1871042, GSTP rs1695, CYP1A2 rs7622551, GATA6 rs10454095, TREM1 rs4711668, TLR1 rs5743551, IL6R rs2228145, IL6R rs2229238, IL8 rs4073, HLADRB1*. Получены модели типа случайного леса, опорных векторов с полиномиальным ядром и гауссовских процессов для классификации как с хорошей точностью по отдельным классам, так и со средней точностью. Опробован способ повышения точности классификации за счет комбинирования моделей в простую систему голосования, что может иметь прикладной интерес для пилотных исследований широкого спектра полиморфных вариантов генов, не связанных между собой сигнальными путями.
Genetic studies have shown associations between polymorphic regions of genes that determine the metabolic processes of xenobiotics, transcription factors, signaling pathways, membrane receptors and cytokines with a pleiotropic effect, as well as antigen-presenting molecules, with congenital heart defects (CHD). A significant problem in assessing the impact on the formation of congenital heart disease of a wide set of polymorphic variants of genes unrelated to each other by signaling pathways is their complex, combined interaction, which requires the use of a developed scheme for analyzing data from the binary system “sick — healthy”. Aim of the study: to assess the significance of a wide set of genes for the formation of congenital heart defects. Materials and methods. Genotyping of polymorphic loci of immune response genes, xenobiotic metabolism genes, and signaling pathway genes was performed and comparison of genetic profiles in children with sporadic (without family history) septal congenital heart disease with the absence of chromosomal pathologies with a control conditionally healthy group of children using various classifiers. Data analysis was performed on a wide range of polymorphic gene variants according to a developed scheme: assessment of the data structure; selection of significant polymorphic variants of genes associated with congenital heart disease; training and testing of nonlinear classifiers; repeated selection of associative variants of polymorphic gene regions with optimization of nonlinear classifiers; construction of a linear classifier. Results. The most significant polymorphic variants of genes that determine the formation of congenital heart defects were identified: GSTP rs1871042, GSTP rs1695, CYP1A2 rs7622551, GATA6 rs10454095, TREM1 rs4711668, TLR1 rs5743551, IL6R rs2228145, IL6R rs222923 8, IL8 rs4073, HLADRB1*. Models such as random forest (RF), support vector machines with a polynomial kernel (PSVM) and Gaussian processes for classification (GPC) were obtained with good accuracy both for individual classes and average accuracy. A method has been tested to increase classification accuracy by combining models into a simple voting system, which may be of (applied) practical interest for pilot studies of a wide range of polymorphic variants of genes with unrelated signaling pathways.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.