Влияние селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы-5 на формирование легких при ложной диафрагмальной грыже плодов крыс

Актуальность. Гипоплазия легких и персистирующая легочная гипертензия при ложной диафрагмальной грыже являются причиной неблагоприятных перинатальных исходов. Неудовлетворенность исходами внутриутробной хирургической коррекции врожденной диафрагмальной грыжи (ВДГ) определяет поиск альтернативных нехирургических пренатальных методов лечения легочной гипоплазии при ВДГ. Цель. Изучить влияние обратимого селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы 5 типа (тадалафила) на развитие легких плодов крыс в модели врожденной диафрагмальной грыжи. Материалы и методы. Проведено экспериментальное исследование возможности коррекции гипоплазии легких у плодов крыс при моделировании ложной диафрагмальной грыжи нитрофеном (100 мг перорально, однократно на 9-й день беременности). Результаты. Врожденная диафрагмальная грыжа была зафиксирована у 12,5 % потомства. Подкожное введение обратного селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ОСИ ФДЭ-5) беременным крысам (0,83 мг/кг тадалафила с расчетом на массу тела и коэффициент пересчета на вид лабораторного животного, в течение 10 дней, с 9-го дня беременности) увеличило количество альвеол в легких плодов (на 22 % при p ≤ 0,05), увеличило площадь сосудов микроциркуляторного русла и объем паренхимы легких (на 1,25 % и на 1,13 % больше соответственно, при p ≤ 0,05). Заключение. Полученные результаты проведенного впервые в Российской Федерации эксперимента по изучению влияния тадалафила на легкие при врожденной диафрагмальной грыже плода сопоставимы с данными авторов, использовавших силденафил, однако применение тадалафила представляется более оптимальным ввиду удобства его введения при потенциальном применении на практике.

1. Chandrasekharan PK, Rawat M, Madappa R, et al. Congenital Diaphragmatic hernia — a review. Maternal health, neonatology and perinatology. 2017: 11:3:6. DOI:10.1186/s40748-017-0045-1.

2. Deprest JA, Benachi A, Gratacos E, et al. Randomized Trial of Fetal Surgery for Moderate Left Diaphragmatic Hernia. PLJ N Engl J Med. 2021: 385:2: 119–129. DOI: 10.1056/NEJMoa2026983.

3. De Bie FR, Basurto D, Kumar S, et al. Sildenafil during the 2nd and 3rd Trimester of Pregnancy: Trials and Tribulations. International journal of environmental research and public health. 2022: 19:18: 11207. DOI:10.3390/ijerph191811207.

4. Okolo F, Zhang G, Rhodes J, et al. Intra- Amniotic Sildenafil Treatment Promotes Lung Growth and Attenuates Vascular Remodeling in an Experimental Model of Congenital Diaphragmatic Hernia. Fetal diagnosis and therapy. 2020: 47:11: 787–799. DOI:10.1159/000508986.

5. Montalva L, Antounians L, Zani A. Pulmonary hypertension secondary to congenital diaphragmatichernia: factors and pathways involved in pulmonary vascular remodeling. Pediatr Res. 2019: 85: 754–768. DOI: 10.1038/s41390-019-0345-4.

6. Magawa S, Nii M, Tanaka H, et al. Phase-1 clinical study of tadalafil administered for selective fetal growth restriction in twin pregnancy. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. 2021: 34:7: 1075–1082. DOI:10.1080/14767058.2019.1624717.

7. Furuhashi F, Tanaka H, Maki S, et al. Tadalafil treatment for preeclampsia (medication in preeclampsia; MIE): a multicenter phase II clinical trial. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. 2021: 34:22: 3709–3715. DOI:10.1080/14767058.2019.1690447.

8. enbrinck R, Tibboel D, Gaillard JL, et al. Experimentally induced congenital diaphragmatic hernia in rats. Journal of pediatric surgery. 1999: 25:4: 426–429. DOI: 10.1016/0022-3468(90)90386-n.

9. Kubo M, Tanaka H, Maki S, et al. Safety and dose-finding trial of tadalafil administered for fetal growth restriction: A phase-1 clinical study. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2017: 43:7: 1159–1168. DOI:10.1111/jog.13345.

10. Кluth D, Kangah R, Reich P, et al. Nitrofen- induced diaphragmatic hernias in rats: an animal model. J Pediatr Surg. 1990: 25:8: 850–854. DOI: 10.1016/0022-3468(90)90190-k.

11. Lemus-Varela M de L, Soliz A, et al. Antenatal use of bosentan and/or sildenafil attenuates pulmonary features in rats with congenital diaphragmatic hernia. World journal of pediatrics: WJP. 2014: 10:4: 354–359. DOI: 10.1007/s12519-014-0512-y.

12. Kardon G, Ackerman KG, McCulley DJ, et al. Congenital diaphragmatic hernias: from genes to mechanisms to therapies. Disease models & mechanisms. 2017: 10:8: 955–970. DOI: 10.1242/dmm.028365.

13. Samangaya RA, Mires G, Shennan A, et al. A randomised, double-blinded, placebo-controlled study of the phosphodiesterase type 5 inhibitor sildenafil for the treatment of preeclampsia. Hypertension in pregnancy. 2009: 28:4: 369–382. DOI: 10.3109/10641950802601278.

14. Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichlorophenyl-p-nitrophenyl ether). Toxicology. 1981: 20:2–3: 209–227. DOI: 10.1016/0300-483x(81)90052-4.

15. Migliazza L, Otten C, Xia H, et al. Cardiovascular malformations in congenital diaphragmatic hernia: Human and experimental studies. Journal of pediatric surgery. 1999: 34:9: 1352–1358. DOI: 10.1016/s0022-3468(99)90010-6.