Preview

Трансляционная медицина

Расширенный поиск

Анализ частоты и спектра вариантов в гене тайтина в условно здоровой российской популяции

https://doi.org/10.18705/2311-4495-2021-8-5-29-37

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Ген тайтина (в русскоязычной литературе можно встретить также название титин/ коннектин) ассоциирован с развитием кардиомиопатий, однако его крупные размеры (294 тыс. пар оснований) обусловливают большое число уникальных генетических вариантов, интерпретация которых затруднена. Кроме того, на сегодняшний день не существует данных по спектру вариантов в условно здоровой российской популяции. Определение частоты и спектра вариантов тайтина позволит интерпретировать результаты молекулярно-генетического обследования у пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями и оценить прогноз течения этих заболеваний.

Цель. Изучить спектр и частоту однонуклеотидных и укорачивающих вариантов в гене тайтина в условно здоровой российской популяции и сравнить с данными международных регистров, а также оценить степень их патогенности и распределение по структуре белка.

Материалы и методы. В исследование включены 192 мужчины в возрасте 55,8 ± 6,6 лет. Им было выполнено молекулярно-генетическое обследование при помощи технологии высокопроцессивного секвенирования, основанной на использовании набора целевых зондов ко всем кодирующим экзонам тайтина, с последующим подтверждением полученных генетических вариантов секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. Аллельная частота миссенс-вариантов (с частотой менее 0,1 %) в гене тайтина в условно здоровой российской популяции составила 15,1 %, а укорачивающих вариантов — 0,52 %. По распределению с точки зрения патогенности 37,9 % из них являлись вариантами неопределенной значимости, 62 % — вероятно доброкачественными и 0,1 % — доброкачественными. Патогенных и вероятно патогенных вариантов выявлено не было. Найденные генетические варианты равномерно распределялись по всей длине молекулы тайтина.

Заключение. Вышеуказанные результаты совпадают с данными международных исследований и регистров. Использованный нами лабораторный метод секвенирования нового поколения с последующим подтверждением полуавтоматическим секвенированием по Сэнгеру может применяться в клинической практике и при создании базы данных генетических вариантов условно здоровой российской популяции.

Об авторах

Ю. А. Вахрушев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Вахрушев Юрий Алексеевич, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики и генетики

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341



А. А. Козырева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Козырева Александра Анатольевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Институт молекулярной биологии и генетики

Санкт-Петербург



С. В. Жук
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Жук Сергей Владимирович, младший научный сотрудник, НИЛ молекулярного и клеточного моделирования и генной терапии

Санкт-Петербург



О. П. Ротарь
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Ротарь Оксана Петровна, кандидат медицинских наук, заведующий НИЛ эпидемиологии артериальной гипертензии, НИО Артериальной гипертензии

Санкт-Петербург



А. А. Костарева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Костарева Анна Александровна, доктор медицинских наук, директор Института молекулярной биологии и генетики

Санкт-Петербург



Список литературы

1. Itoh-SatohM, HayashiT, Nishi H, et al.Titinmutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Feb 22; 291(2): 385-93. DOI: 10.1006/bbrc.2002.6448.

2. Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16; 366(7): 619-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1110186.

3. Taylor M, Graw S, Sinagra G, et al. Genetic variation in titin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathyoverlap syndromes. Circulation. 2011 Aug 23; 124(8): 876- 85. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.005405.

4. PeledY,GramlichM,YoskovitzG, et al.Titinmutation in familial restrictive cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2014 Jan 15; 171(1): 24-30. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.11.037.

5. Hinson JT, Chopra A, Nafissi N, et al. HEART DISEASE. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy. Science. 2015 Aug 28; 349(6251): 982-6. DOI: 10.1126/science.aaa5458. PMID: 26315439; PMCID: PMC4618316.

6. Schafer S, de Marvao A, Adami E, et al. Titintruncating variants affect heart function in disease cohorts and the general population. Nat Genet. 2017 Jan; 49(1): 46- 53. DOI: 10.1038/ng.3719.

7. NortonN,LiD,RampersaudE,etal.Exomesequencing and genome-wide linkage analysis in 17 families illustrate the complex contribution of TTN truncating variants to dilated cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2013 Apr; 6(2): 144-53. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.111.000062.

8. Akinrinade O, Koskenvuo JW, Alastalo TP. Prevalence of Titin Truncating Variants in General Population. PLoS One. 2015 Dec 23; 10(12):e0145284. DOI: 10.1371/journal.pone.0145284.

9. van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, van den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014 Aug 21; 35(32): 2165-73. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu050.

10. Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018 May 22; 71(20): 2293-2302. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.462.

11. Merlo M, Sinagra G, Carniel E, et al. Familial CardiomyopathyRegistry. Poor prognosis ofrare sarcomeric gene variants in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci. 2013 Dec; 6(6): 424-8. DOI: 10.1111/cts.12116.

12. Golbus JR, Puckelwartz MJ, Fahrenbach JP, et al. Population-based variation in cardiomyopathy genes. Circ Cardiovasc Genet. 2012 Aug 1; 5(4): 391-9. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.112.962928.

13. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. New titin (connectin) isoforms and their functional role in striated muscles of mammals: facts and suppositions. Biochemistry (Mosc). 2012; 77(13): 1515-35.

14. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophys Rev. 2017 Jun; 9(3): 189-199. DOI: 10.1007/s12551-017-0266-6

15. Vikhlyantsev IM, Okuneva AD, Shumilina UV, et al. Method for isolation of intact titin (connectin) molecules from mammalian cardiac muscle. Biochemistry (Mosc). 2013;78(5):455-62. DOI: 10.1134/S0006297913050039

16. Бойцов С.А., Драпкина О.М., Шляхто Е.В., и др. Исследование ЭССЕ–РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Десять лет спустя. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(5):3007 https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3007.

17. Akinrinade O, Heliö T, Lekanne Deprez RH, et al. Relevance of Titin Missense and Non-Frameshifting Insertions/Deletions Variants in Dilated Cardiomyopathy. Sci Rep. 2019 Mar 11; 9(1): 4093. DOI: 10.1038/s41598-019-39911-x.

18. Neagoe C, Opitz CA, Makarenko I, Linke WA. Gigantic variety: expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness. J Muscle Res Cell Motil. 2003; 24(2-3): 175-89. DOI: 10.1023/a:1026053530766.

19. Schafer S, Miao K, Benson CC, et al. Alternative Splicing Signatures in RNA-seq Data: Percent Spliced in (PSI). Curr Protoc Hum Genet. 2015 Oct 6; 87:11.16.1- 11.16.14. DOI: 10.1002/0471142905.hg1116s87.


Рецензия

Для цитирования:


Вахрушев Ю.А., Козырева А.А., Жук С.В., Ротарь О.П., Костарева А.А. Анализ частоты и спектра вариантов в гене тайтина в условно здоровой российской популяции. Трансляционная медицина. 2021;8(5):29-37. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2021-8-5-29-37

For citation:


Vakhrushev Yu.A., Kozyreva A.A., Zhuk S.V., Rotar O.P., Kostareva A.A. Assay of frequency and spectrum of genetic variants in TTN in healthy russian population. Translational Medicine. 2021;8(5):29-37. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/2311-4495-2021-8-5-29-37

Просмотров: 40


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-4495 (Print)
ISSN 2410-5155 (Online)