Активность NO-синтаз в мозге, миокарде и скелетных мышцах крыс с ожирением и влияние на нее длительного лечения интраназальным инсулином

Нарушения микро- и макроциркуляции при ожирении связаны с изменением активности NO-синтаз - ферментов, катализирующих синтез эндогенного NO. Однако в условиях экспериментального ожирения они изучены недостаточно. Отсутствуют данные о влиянии на активность NO-синтаз длительной обработки интраназально вводимым инсулином (ИИ), который используют для лечения предиабетических состояний. Цель работы состояла в изучении активности NO-синтаз в тканях крыс с ожирением, вызванным высокожировой диетой, и влияния длительной обработки ИИ на активность фермента. Для индукции ожирения самцов крыс Wistar в течение 4 месяцев содержали на высокожировой диете. Лечение ИИ начинали на 60-й день диеты и проводили в течение двух месяцев в суточной дозе 0,48 IU/крысa. Оценивали активность общей, эндотелиальной и нейрональной изоформ NO-синтазы в мозге, миокарде и скелетных мышцах животных. Показано, что в миокарде и скелетных мышцах крыс с ожирением активность общей и эндотелиальной NO-синтаз снижалась; в мозге она заметно не менялась. Лечение ИИ крыс с ожирением приводило к частичному или полному восстановлению активности общей и эндотелиальной NO-синтаз в миокарде и скелетных мышцах, и повышало NO-синтазную активность в мозге выше ее уровня в контроле. Таким образом, длительная обработка ИИ восстанавливает инсулиновую сигнальную систему мозга и положительно влияет на ослабленную в условиях ожирения NO-синтазную систему в ЦНС и на периферии, что может вызывать улучшение циркуляции крови и предупреждать развитие дисфункций в нервной, сердечно-сосудистой и других системах организма.

NO-синтаза, ожирение, мозг, миокард, скелетные мышцы, NO-synthase, obesity, brain, myocardium, skeletal muscle

1. Bourgoin F, Bachelard H, Badeau M et al. Endothelial and vascular dysfunctions and insulin resistance in rats fed a high-fat, high-sucrose diet. Am J Physiol. 2008;295 (3):1044-1055. doi: 10.1152/ajpheart.00516.2008.

2. Kearney MT, Duncan ER, Kahn M, Wheatcroft SB. Insulin resistance and endothelial cell dysfunction: studies in mammalian models. Exp Physiol. 2008;93 (1) :158-163.

3. Williams IL, Wheatcroft SB, Shah AM, Kearney MT. Obesity, atherosclerosis and the vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(6):754-764.

4. Anfossi G, Massucco P, Mattiello L et al. Insulin influences the nitric oxide cyclic nucleotide pathway in cultured human smooth muscle cells from corpus cavernosum by rapidly activating a constitutive nitric oxide synthase. Eur J Endocrinol. 2002;147(5):689-700.

5. Li H, Jamal J, Plaza C et al. Structures of human constitutive nitric oxide synthases. Acta Crystallogr. 2014;70:2667-2674. doi: 10.1107/S1399004714017064.

6. Carnicer R, Crabtree MJ, Sivakumaran V, Casadei B, Kass DA. Nitric oxide synthases in heart failure. Antioxid Redox Signal. 2013;18(9):1078-1099. doi: 10.1089/ars.2012.4824.

7. Zecchin HG, Bezerra RM, Carvalheira JB et al. Insulin signalling pathways in aorta and muscle from two animal models of insulin resistance - the obese middle-aged and the spontaneously hypertensive rats. Diabetologia. 2003;46 (4):479-491.

8. Benedict C1, Frey WH 2nd, Schioth HB, Schultes B, Born J, Hallschmid M. Intranasal insulin as a therapeutic option in the treatment ofcognitive impairments. Exp Gerontol. 2011;46(2-3):112-115. doi: 10.1016/j.exger.2010.08.026.

9. Toda N, Okamura T. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2012;32(3):569-578. doi: 10.3233/JAD-2012-120670.

10. Srinivasan K1, Viswanad B, Asrat L, Kaul CL, Ramarao P. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: a model for type 2 diabetes and pharmacological screening. Pharmacol Res. 2005;52 (4):313-320.

11. Shpakov AO, Chistyakova OV, Derkach KV et al. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur J Biol. 2012;7:33-47.

12. Шпаков АО, Деркач КВ, Чистякова ОВ, Мойсе- юк ИВ, Сухов ИБ, Бондарева ВМ. Влияние интраназального инсулина и серотонина на функциональную активность аденилатциклазной системы в миокарде, яичниках и матке крыс с пролонгированной неонатальной моделью сахарного диабета. Журн эвол биохим физиол. 2013;49 (2) :118-127.

13. Деркач КВ, Шпакова ЕА, Жарова ОА, Шпаков АО. Метаболические изменения у крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида, производного N-концевого участка меланокортинового рецептора 4-го типа. Доклады Академии наук. 2014;458 (1):102-105.

14. Stuehr DJ, Griffith OW. Purification, assay and properties ofmammalian nitric oxide synthases. In: Methods in Nitric Oxide Research (Eds. M. Feelisch, J. S. Stamler). Chichester: John Wiley&Sons Inc. 1996:177-186.

15. Eghbalzadeh K, Brixius K, Bloch W, Brinkmann C. Skeletal muscle nitric oxide (NO) synthases and NOsignaling in “diabesity” - what about the relevance of exercise training interventions? Nitric Oxide. 2014;15:28-40. doi: 10.1016/j.niox.2013.12.009.

16. Mezghenna K, Leroy J, Azay-Milhau J et al. Counteracting neuronal nitric oxide synthase proteasomal degradation improves glucose transport in insulin-resistant skeletal muscle from Zucker fa/fa rats. Diabetologia. 2014;57 (I) :177-186. doi: 10.1007/s00125-013-3084-9.

17. Blazquez E, Velazquez E, Hurtado-Carneiro V, Ruiz-Albusac JM. Insulin in the brain: its pathophysiological implications for States related with central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:161. doi: 10.3389/fendo.2014.00161.

18. Шпаков АО, Деркач КВ. Пептидергические сигнальные системы мозга при сахарном диабете. Цитология. 2012;54(10):733-741. [Shpakov AO, Derkach KV. The brain peptidergic signaling systems in diabetes mellitus. Tsitologiya. 2012;54(10):733-741. In Russian].

19. Шпаков АО. Сигнальные системы мозга, регулируемые инсулином, ИФР-1 и лептином, в условиях предиабета и сахарного диабета 2-го типа. Цитология. 2014;56 (II) :789-799. [Shpakov AO. The role of alterations in the brain signaling systems regulated by insulin, IGF-1 and leptin in the transition of impaired glucose tolerance to overt type 2 diabetes mellitus. Tsitologiya. 2014;56(11):789-799. In Russian].