Оценка генетических механизмов реализации последствий голодания в раннем детском возрасте

Цель исследования. Определить связь rs9939609 полиморфизма гена FTO, rs1225537 полиморфизма гена TCF7L2 и относительной длины теломер с сердечно-сосудистыми и метаболическими нарушениями у жителей блокадного Ленинграда, переживших голодание в раннем периоде развития. Материалы и методы. В исследовании, проходившем с декабря 2009 по май 2012 года, приняли участие 305 жителей блокадного Ленинграда (ЖБЛ). Группу контроля составили 50 человек, которые родились в тот же период времени, что и обследуемые из основной группы, но в других городах России, а также 440 участников популяционного эпидемиологического исследования (ЭССЕ-РФ). Все обследуемые были интервьюированы согласно специальному вопроснику относительно образа жизни, сердечно-сосудистой патологии, сопутствующей патологии и приема медикаментозных препаратов. Были проведены измерение артериального давления (АД), антропометрия, определение глюкозы и липидов натощак, электрокардиография и эхокардиография. Геномная ДНК была выделена из цельной крови методом выделения на магнитных частицах. Rs1225537 полиморфизм гена TCF7L2 и rs9939609 полиморфизм гена FTO определялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием аллель-специфичных праймеров (Applied Biosystems). Длина теломер измерялась отношением количества теломерных повторов к числу копий однокопийного гена 36В4. Результаты. ЖБЛ имели более низкие антропометрические показатели веса, роста и ИМТ, но более высокий уровень ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний значимо не различалась между ЖБЛ и контрольной группой. При анализе относительной длины теломер установлено, что группе перенесших блокаду Ленинграда в сравнении с контролем свойственна меньшая длина теломер: Т/S=0,44 [0,25; 0,64] vs. контроль: T/S= 0,91 [0,47; 1,13] (p < 0,0001). При анализе частоты генотипов и аллелей генов FTO и TCF7L2 не было выявлено достоверных различий по частоте генотипов и аллелей. В группе ЖБЛ генотип ТТ rs9939609 полиморфизма FTO значимо чаще встречался в группе с низким весом при рождении (менее 2500 г) по сравнению с группой с нормальным весом при рождении, %² = 6,2, p = 0,04. Связь генотипа ТТ с весом в возрасте 65-80 лет не регистрировалась. Выводы. Недостаток питания в раннем периоде жизни, особенно во внутриутробном и позднем детском, способствует укорочению теломер у обоих полов без влияния на сердечно-сосудистую смертность. Влияние других генов, связанных с риском развития ожирения и сахарного диабета 2 типа, также нивелируется спустя семь десятилетий после блокады Ленинграда.

блокада Ленинграда, длина теломер, полиморфизм генов FTO и TCF7L2, заболевания сердечно-сосудистой системы, генетические маркеры, Leningrad Siege, telomere length, FTO and TCF7L2 genes polymorphism, cardiovascular diseases, genetic markers

1. Lucas A., Baker B.A., Desai M. et al. Nutrition in pregnant or lactating rats programs lipid metabolism in the offspring // Br. J. Nutr. - 1996. - Vol. 76, № 4. - P. 605-612.

2. Stanner S.A., Bulmer K., Andres C. et al. Does malnutrition in utero determine diabetes and coronary heart disease in adulthood? Results from the Leningrad siege study, a cross sectional study // BMJ. - 1997. - Vol. 315. - P. 1342-1348.

3. Stanner S.A., Yudkin J.S. Fetal programming and the Leningrad Siege study // Twin Res. - 2001. - Vol. 4, № 5. - P. 287-292.

4. Doblhammer G., van den Berg G.J., Lumey L.H. A reanalysis of the long-term-effects on life-expectancy of the Great Finnish Famine of 1866-68 // Popul. Stud. (Camb). - 2013. - Vol. 67, № 3. - P. 309-322.

5. De Rooij S.R., Roseboom T.J. The developmental origins of ageing: study protocol for the Dutch famine birth cohort study on ageing // BMJ Open. - 2013. - Vol. 3, № 6. - e003167.

6. Kannisto V., Christensen K., Vaupel J.W. No increased mortality in later life for cohorts born during famine // Am. J. Epidemiol. - 1997. - Vol. 145, № 11. - P. 987-94.

7. Franzek E.J., Sprangers N., Janssens A.C. et al. Prenatal exposure to the 1944-45 Dutch ‘hunger winter’ and addiction later in life // Addiction. - 2008. - Vol. 103, № 3. - P. 433-438.

8. Koupil I., Plavinskaja S., Parfenova N. et al. Cancer mortality in women and men who survived the siege of Leningrad (1941-1944) // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124, № 6. - P. 1416-1421.

9. Sparén P., Vågerö D. Shestov D.B. et al. Long term mortality after severe starvation during the siege of Leningrad: prospective cohort study // BMJ. - 2004. / [Электронный ресурс]. doi:10.1136.

10. Stanner S.A., Bulmer K., Andrès C. et al. The intrauterine origins of cardiovascular disease and obstructive lung disease in adult life // J. R. Coll. Physicians Lond. - 1991. - Vol. 25. - P. 129-133.

11. Stein A.D., Kahn H.S., Rundle A. et al. Anthropometric measures in middle age after exposure to famine during gestation: evidence from the Dutch famine // Amer. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 85. - P. 869-876.

12. Stöger R. The thrifty epigenotype: an acquired and heritable predisposition for obesity and diabetes? // Bioessays. - 2008. - Vol. 30, № 2. - P. 156-166.

13. Scuteri A., Sanna S., Chen W.M. et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits // Plos. Genet. - 2007. - Vol. 3, № 7. - e.15.

14. Jin T., Liu L. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus // Molecular Endocrinology. - 2008. - Vol. 22, № 11. - P. 23832392.

15. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science. - 2007. - № 316. - P. 889-894.

16. Wang J., Zhang J., Li L. et al. Association of rs122537 in the TCF7L2 gene with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2013. - Vol. 46, № 4. - P. 382-393.

17. Giardini M.A., Segatto M., da Silva M.S. et al. Telomere and telomerase biology // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2014. - Vol. 125. - P. 1-40.

18. Ротарь О.П., Могучая Е.В., Костарева А.А., Конради А.О. Теломеры: реальная связь с сердечнососудистыми заболеваниями или чрезмерные надежды? // Российские Медицинские вести. - 2010. - Т. XVII, № 3. - С. 4-13.

19. Vera E., Bernardes de Jesus B., Foronda M. et al. Telomerase reverse transcriptase synergizes with calorie restriction to increase health span and extend mouse longevity // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - e53760.

20. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ // Профилактическая медицина. - 2013. - № 6. - С. 25-34.

21. Cawthon R.M. Telomere measurement by quantitative PCR // Nucleic Acids Res. - 2002. - Vol. 30, № 10. - e47.

22. Забуга О.Г., Ахаладзе Н.Г, Вайсерман А.М. Метаболическое программирование: теоретические концепции и экспериментальные доказательства // Успехи геронтол. - 2013. - Т. 26, № 2. - С. 212-223.

23. Pavlov D. Leningrad 1941: the Blockade. - Chicago: University of Chicago Press. - 1965. - 186 p.

24. Бойцов С.А., Карпенко М.А., Кучмин М.А. и др. Особенности клинических проявлений артериальной гипертонии у жителей блокадного Ленинграда (ретроспективный анализ архивных материалов) // Тер. арх. - 2000. - № 4. - C. 54-58.

25. Хорошинина Л.П. Особенности соматических заболевании у людей среднего и пожилого возраста, переживших в детстве блокаду Ленинграда // Успехи геронтологии. - 2004. - № 14. - С. 55-65.

26. Neel J.V. Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by “progress”? // Amer. J. Hum. Genet. - 1962. - Vol. 14. - P. 353-362.

27. Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35. - P. 595-601.

28. Алиментарная дистрофия в блокированном Ленинграде / под ред. проф. М.В. Черноруцкого. - Л.: Медгиз, Ленингр. отд., 1947. - 367 с.

29. Antonov A.N. Children born during the Siege of Leningrad in 1942 // J. Pediatr. - 1947. - Vol. 30, № 3. - P. 250-259.

30. Lee M., Martin H., Firpo M.A., Demerath E.W. Inverse association between adiposity and telomere length: the Fels Longitudinal Study // Am. J. Hum. Biol. - 2011. - Vol. 23. - P. 100-106.

31. Nordjjäll K., Eliasson M., Stegmayr B. et al. Telomere length is associated with obesity parameters but with a gender difference // Obesity (Silver Spring). - 2008. - Vol. 16, № 12. - P. 2682-2689.

32. Demerath E.W., Cameron N., Gillman M.W. et al. Telomeres and telomerase in the fetal origins of cardiovascular disease: a review // Hum. Biol. - 2004. - Vol. 76, № 1. - P. 127-146.

33. Mainous A.G. 3rd, Codd V., Diaz V.A. et al. Leukocyte telomere length and coronary artery calcification // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210, № 1. - P. 262-267.

34. Haycock P.C., Heydon E.E., Kaptoge S. et al. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease : systematic review and meta-analysis // BMJ. - 2014. - Vol. 349. - g4227.

35. Samuel J.-L., Schab M.C. et al. Genomics and cardiac metabolism // Cardiovascular Research. - 2008. - № 79. - Р. 218-227.

36. Saunders C.L. Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity // Obesity. - 2007. - № 15. - P. 2263-2275.

37. Kaakinen M., Läärä E., Pouta A. et al. Life-course analysis of a fat mass and obesity-associated (FTO) gene variant and body mass index in the Northern Finland Birth Cohort 1966 using structural equation modeling // Am. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 172, № 6. - P. 653-665.