ДИНАМИКА ТКАНЕВОЙ СИСТЕМЫ РЕГУЛЯТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ У САМОК МЫШЕЙ

Хроническая боль – патологический процесс, изменяющий метаболизм всего организма.

Цель: определение регуляторов плазминогена в ткани меланомы кожи и участков кожи, не связанных с опухолью, мышей-самок в динамике роста экспериментальной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли.

Материалы и методы. Меланома в16/F10 воспроизведена на фоне модели хронической нейрогенной боли на самках мышей С57ВL/6. Определяли содержание плазмина, связанного с α-2-антиплазмином (рар), урокиназного (pro-uPA и uPA) и тканевого (pro-tPA и tPA) активаторов плазминогена, рецептор uPA (uPAR), серпин-1 (PAI-1) методами ИФА на стандартных тест-системах. Статистика: программа Statistica 10.

Результаты. При хронизации нейрогенного болевого синдрома установлены значимые изменения компонентов фибринолиза в коже самок мышей С57ВL/6. После перевивки меланомы в16/F10 (1-3 недели), в коже и опухоли найдены: достоверно более высокое содержание РАР, рецептора uPAR (р<0,05), достоверно пониженное содержание pro-uPA и uPA, pro-tPA и tPA, PAI-1 (р<0,05), относительно данных группы сравнения (стандартная модель меланомы).

Заключение. Результаты определения состояния тканевого фибринолиза в коже и опухоли самок мышей С57ВL/6 свидетельствуют о том, что, при формировании опухоли на фоне хронической нейрогенной боли, плазмин, tPA, uPA, uPAR и PAI-1 играют ведущую роль в быстром росте и повышении злокачественности меланомы. Изучение предлагаемой модели позволит прояснить многие вопросы канцерогенеза и генерализации злокачественного процесса.

1. Kumar A, Kaur H, Singh A. Neuropathic Pain models caused by damage to central or peripheral nervous system. Pharmacol Rep. 2018; 70(2): 206-216.

2. Yamanaka H, Obata K, Fukuoka T., et al. Tissue plasminogen activator in primary afferents induces dorsal horn excitability and pain response after peripheral nerve injury. Eur J Neurosci. 2004; 19: 93-102.

3. Yamanaka H, Obata K, Fukuoka T., et al. Induction of plasminogen activator inhibitor-1 and -2 in dorsal root ganglion neurons after peripheral nerve injury. Neuroscience. 2005; 132:183-191.

4. Kozai T, Yamanaka H, Dai Y., et al. Tissue type plasminogen activator induced in rat dorsal horn astrocytes contributes to mechanical hypersensitivity following dorsal root injury. Glia. 2007; 55: 595-603.

5. Berta T, Liu YC, Xu ZZ, Ji RR. Tissue plasminogen activator contributes to morphine tolerance and induces mechanical allodynia via astrocytic IL-1β and ERK signaling in the spinal cord of mice. Neuroscience. 2013;247:376385.

6. Chlebowski RT, Col N. Bisphosphonates and breast cancer prevention. Anticancer Agents Med. Chem. 2012; 12(2): 144-150.

7. Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M., et al. Annexin A2 in primary afferents contributes to neuropathic pain associated with tissue type plasminogen activator. Neuroscience. 2016; 314: 189-199. 8. Nishioka N, Matsuoka T, Yashiro M., et al. Plasminogen activator inhibitor 1 RNAi suppresses gastric cancer metastasis in vivo. Cancer Sci. 2012; 103(2): 228-232.

8. Valiente M, Obenauf AC, Jin X., et al. Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis. Cell. 2014; 156(5): 1002-1016.

9. Sato M, Kawana K, Adachi K., et al. Decreased expression of the plasminogen activator inhibitor type 1 is involved in degradation of extracellular matrix surrounding cervical cancer stem cells. Int J Oncol. 2016; 48(2): 829835.

10. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М. и др. некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы. Российский журнал боли. 2017; 53 (2): 14-20.

11. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М. и др. Влияние хронической боли на динамику некоторых ростовых факторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей с меланомой в16/F10. Российский журнал боли. 2017; (3-4): 37-44].

12. Dingemanе KP. B-16 melanoma metastasis in mouse liver and lung. Inv. Metast. 1985; (5): 50-60.

13. Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and pain: is chronic pain a gliopathy? Pain. 2013;154 Suppl 1:S10-28.

14. Wu F, Catano M, Echeverry R, et al. Urokinase-type plasminogen activator promotes dendritic spine recovery and improves neurological outcome following ischemic stroke. J Neurosci. 2014;34(43):14219-14232.

15. Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted Role of the Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) and Its Receptor (uPAR): Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Oncol. 2018;8:24.

16. Merino P, Diaz A, Jeanneret V, et al. Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) Binding to the uPA Receptor (uPAR) Promotes Axonal Regeneration in the Central Nervous System. J Biol Chem. 2017;292(7):2741-2753.

17. Mazzieri R, Pietrogrande G, Gerasi L, et al. Urokinase Receptor Promotes Skin Tumor Formation by Preventing Epithelial Cell Activation of Notch1. Cancer Res. 2015; 75(22):4895-4909. 19. Gonias SL, Hu J. Urokinase receptor and resistance to targeted anticancer agents. Front Pharmacol. 2015; (6): 154.

18. Pavón MA, Arroyo-Solera I, Céspedes MV, et al. uPA/uPAR and SERPINE1 in head and neck cancer: role in tumor resistance, metastasis, prognosis and therapy. Oncotarget. 2016;7(35):57351-57366.

19. Chen JS, Chang LC, Wu CZ, et al. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models. J Biomed Sci. 2016; 23: 24.

20. Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 437695.

21. Santibanez JF, Obradović H, Kukolj T, Krstić J. Transforming growth factor-β, matrix metalloproteinases, and urokinase-type plasminogen activator interaction in the cancer epithelial to mesenchymal transition. Dev Dyn. 2018; 247(3): 382-395.

22. Santibanez JF. Transforming growth factor-Beta and urokinase-type plasminogen activator: dangerous partners in tumorigenesis-implications in skin cancer. ISRN Dermatol. 2013; 2013: 597927.