АПОПТОЗ КЛЕТОК ГОЛОВНОГО МОЗГА В ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ОЧАГАХ ПРИ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ВИСОЧНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

Актуальность. Поиск причин возникновения эпилепсии и разработка новых методов её коррекции — важнейшие задачи современной неврологии. Исследования последних лет посвящены изучению роли нейронального апоптоза при эпилепсии, вопрос гибели глиальных клеток остается малоизученным. Однако именно взаимодействие нейронов и глии модулирует физиологические функции мозга и лежит в основе многих неврологических заболеваний, что указывает на важность комплексного изучения морфофункционального состояния этих клеток при эпилепсии. Цель работы. Оценить значение апоптотической гибели нейронов и глии в патогенезе фармакорезистентной височной эпилепсии по наличию экспрессии caspase-3 в клетках головного мозга и ультраструктурным проявлениям.

Материалы и методы. Объект исследования — биоптаты коры и белого вещества головного мозга в зоне эпилептических очагов от 20 пациентов с фармакорезистентной височной эпилепсией. Материал для группы сравнения получен при аутопсиях от 6 пациентов без эпилепсии. Выполнены иммуногистохимическиие реакции с антителами к caspase-3 и ультраструктурный анализ биоптатов.

Результаты. Во всех случаях (100%) у больных с эпилепсией выявлена экспрессия caspase-3 в глиоцитах с преимущественной локализацией в коре височной доли. Экспрессия caspase-3 в нейронах обнаружена в 20% наблюдений в единичных клетках. В группе сравнения экспрессия caspase-3 отмечалась только в единичных глиоцитах коры. С помощью электронной микроскопии в коре обнаружено значительное число нейронов с признаками апоптоза на разных стадиях развития этого процесса. В глиальных клетках апоптотические изменения наблюдались преимущественно в олигодендроцитах как в коре, так и в белом веществе мозга.

Заключение. Обнаруженная экспрессия caspase-3 в глиоцитах коры и белого вещества эпилептических очагов свидетельствует об активном участии глии в патогенезе эпилепсии. С помощью электронной микроскопии нами установлено, что основную часть апоптотически гибнущих клеток глии составляют олигодендроглиоциты, что в частности объясняет известный феномен повреждения миелина в эпилептических очагах. Факт электронно-микроскопического обнаружения большого числа апоптотически измененных нейронов в биоптатах коры при незначительной экспрессии в них caspase-3 может свидетельствовать об иной природе возникновения нейронального апоптоза. Таким образом, глио-нейрональный апоптоз при фармакорезистентной эпилепсии имеет значительное проявление, что влияет на прогрессирование заболевания, создавая условия для развития эпилептического статуса и когнитивных расстройств. Дальнейшее изучение этого вопроса открывает перспективы новой терапевтической стратегии в лечении эпилепсии.

1. Khachatryan VA, Bersnev VP, Shershever AS et al. Diagnostics and treatment of progredient forms of epilepsy. Desyatka, 2008. p. 264. In Russian [Хачатрян В.А., Берснев В. П., Шершевер А. С. и др. Диагностика и лечение прогредиентных форм эпилепсии. СПб.:Десятка, 2008. с. 264].

2. Bergin P, Sadleir L, Legros B et. al. An International Pilot Study of an Internet-Based Platform to facilitate clinical research in epilepsy. Epilepsia. 2012; 53: 1829–1835.

3. Henshall D.C., Engel T. Contribution of apoptosis-associated signaling pathways to epileptogenesis: lessons from Bcl-2 family knockouts. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2013; 7: Article 110.

4. Sokolova TV, Zabrodskaya YuM, Bazhanova ED et al. The role of glionneuronal apoptosis in the pathogenesis of pharmacoresistant epilepsy. Neurosurgery and neurology of childhood. 2015; 4(46): 71-84. In Russian [Соколова Т.В., Забродская Ю.М., Бажанова Е.Д. и др. Роль глионейронального апоптоза в патогенезе фармакорезистентной эпилепсии. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2015, 4(46): 71-84].

5. Simon D Shorvon. Handbook of Epilepsy Treatment. Wiley-Blackwell. 2010. 300 p.

6. Ryabukha NP, Bersnev VP. Multifocal epilepsy (etiopathogenesis, clinic, diagnosis and surgical treatment). SPb.: RNHI, 2009. p. 216. In Russian [Рябуха Н. П., Берснев В.П. Многоочаговая эпилепсия (этиопатогенез, клиника, диагностика и хирургическое лечение). СПб.: РНХИ, 2009. с. 216].

7. Hader WJ, Tellez-Zenteno J, Metcalfe A et al. Complications of epilepsy surgery – asystematic review of focal surgical resections and invasive EEG monitoring. Epilepsia. 2013; 54: 840–847.

8. Kasumov VR, Bersnev VP, Stepanova TS. The method of extracerebral electrical stimulation in the system of surgical treatment of patients with pharmacoresistant epilepsy. Neurological herb of Bechterev VM. 2009; XLI (3): 41-44. In Russian [Касумов, В.Р., Берснев В.П., Степанова Т.С. и др. Метод внемозговой электростимуляции в системе хирургического лечения больных с фармакорезистентной эпилепсией. Неврол. вестн. им. В.М. Бехтерева. 2009, XLI(3): 41–44].

9. Sloviter, RS. Progress on the issue of excitotoxic injury modi- fication vs. real neuroprotection; implications for post-traumatic epilepsy. Neuropharmacology. 2011; 61: 1048–1050.

10. Crunelli V, Carmignoto G, Steinhäuser C. Novel astrocyte targets: new avenues for the therapeutic treatment of epilepsy. Neuroscientist. 2015; 21(1): 62-83.

11. Gaykova ON, Paramonova NM, Suvorov AV. The value of white matter damage in the brain in the pathogenesis of locally caused epilepsy. Russian Neurosurgical Journal. 2011; 3(1): 19-24. In Russian [Гайкова О.Н., Парамонова Н.М., Суворов А.В. Значение повреждения белого вещества головного мозга в патогенезе локально обусловленной эпилепсии. Рос. Нейрохирург. журн. 2011, 3 (1): 19-24].

12. Bedner P, Dupper A, Huttmann K et. al. Astrocyte uncoupling as a cause of human temporal lobe epilepsy. Brain. 2015; 136: 1208-1222.

13. Douglas A. Coulter, Christian Steinhauser. Role of Astrocytes in Epilepsy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 5(3):a022434

14. Narkilahti S, Pirttila TJ, Lukasiuk K et. al. Expression and activation of caspase 3 following status epilepticus in the rat. Eur J Neurosci. 2003; 18(6): 1486–1496.

15. Noebels J, Avoli M, Rogawski M et. al. Jasper's basic mechanisms of the epilepsies. Oxford University Press. 2012. 1264p.

16. Engel T, Henshall D.C. Apoptosis, Bcl-2 family proteins and caspases: the ABCs of seizure-damage and epileptogenesis. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2009; 1(2): 97-115.

17. Veresov VG. Structural biology of apoptosis. Minsk: Belorus. Nauka, 2008; p.200. In Russian [Вересов В.Г. Структурная биология апоптоза. Минск: Белорус. Наука, 2008. с. 398].

18. Yunkerov VI, Grigoriev SG. Mathematical-statistical processing of medical research data. SPb: VMedA, 2005. p. 292. In Russian [Юнкеров В.И., Грирорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Санкт-Петербург: ВМедА, 2005. с. 292].

19. Devinsky O, Vezzani A, Najjar S et al. Glia and epilepsy: excitabilbty and inflammation. Trends in Neurosciences. 2013; 36 (3): 174-84.

20. Medvedev YuV, Bersnev VP, Kasumov VR et al. Effect of the degree of severity of brain gliosis on the severity of the course of the disease in patients with medically-resistant forms of locally caused epilepsy. Neurosurgery. 2010; 4: 65-90. In Russian [Медведев Ю.А., Берснев В.П., Касумов В.Р. и др. Влияние степени выраженности глиоза мозга на тяжесть течения заболевания у больных с медикаментозно–резистентными формами локально обусловленной эпилепсии. Нейрохирургия. 2010, 4: 65 – 90].

21. Crunelli V, Carmignoto G, Steinhäuser C. Novel astrocyte targets: new avenues for the therapeutic treatment of epilepsy. Neuroscientist. 2015; 21(1): 62-83.

22. Novozhilova AP, Gaikova ON. Cell gliosis of a white substance of the human brain and its significance in the pathogenesis of focal epilepsy. Morphology. 2001; 2: 20-24. In Russian [Новожилова А.П., Гайкова О.Н. Клеточный глиоз белого вещества большого мозга человека и его значение в патогенезе очаговой эпилепсии. Морфология. 2001, 2: 20-24].

23. Kalinichenko SG, Dudina YuV, Duzen IV et al. Induction of NO synthase and glial acidic fibrillar protein in astrocytes of the temporal cortex of rats with audiogenic epileptiform response. Morphology. 2004; 125 (3): 68-73. In Russian [Калиниченко С.Г., Дудина Ю.В., Дюйзен И.В. и др. Индукция NO-синтазы и глиального кислого фибриллярного белка в астроцитах височной коры крыс с аудиогенной эпилептиформной реакцией. Морфология. 2004, 125 (3): 68-73].

24. Manto M, Oulad ben Taib N, Luft AR. Modulation of excitability as an early changes leading to structural adaptation in the motor cortex. J. Neurosci. Res. 2006; 83: 177-180.

25. Dudina JV. Symptomatic temporal lobe epilepsy. Vladivostok, Reya, 2008; p.300. In Russian [Дудина Ю.В. Симптоматическая височная эпилепсия. Владивосток: Рея, 2008. с. 300].

26. Liou AKF., Clark RS, Henshall DC. To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways. Prog. Neurobiol. 2003; 69: 103–142.

27. Henshall D.C., Simon R. Epilepsy and apoptosis pathways. J. of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2005; 25: 1557–1572.

28. Hu X, Wang JY, Gu R et al. The relationship between the occurrence of intractable epilepsy with glial cells and myelin sheath – an experimental study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016; 20 (21): 4516-4524.

29. Henshall DC, Clark RS, Adelson PD et al. Alterations in bcl-2 and caspase gene family protein expression in human temporal lobe epilepsy. Neurology. 2000; 55 :250–257.

30. Lapato AS, Szu JI, Hasselmann JPC et al. Chronic demyelination-induced seizures. Neuroscience. 2017; 27(346): 409-422.

31. Luo Y, Hu O, Zhang Q et al. Alterations in hippocampal myelin and oligodendrocyte precursor cells during epileptogenesis. Brain Res. 2015; 19(1627): 154-64.

32. Kıray H, Lindsay S, Hosseinzadeh S et al. The multifaceted role of astrocytes in regulating myelination. Experimental Neurology. 2016, 283:541–549.