ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЖИВОТНЫХ В ЭПОХУ ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ. КАКИМИ ИМ БЫТЬ?

В настоящее время лабораторные животные используются в биомедицинских исследованиях для проверки гипотез о патогенезе заболеваний, поиска новых мишеней для фармакотерапии, доказательств механизма действия, доказательств эффективности и подтверждения безопасности новых лекарств. Однако результаты исследований при сложившейся практике их планирования и выполнения не всегда обеспечивают достаточный уровень доказательности для перехода к выполнению клинических исследований. Ключевыми понятиями, позволяющими обеспечить анализ сложившейся ситуации и наметить пути выхода из кризиса, являются понятия внутренней и внешней валидности, а также систематической ошибки. В настоящем обзоре кратко рассмотрены основные виды систематических ошибок, снижающих валидность экспериментальных исследований.

Инструментами, способствующими повышению трансляционного потенциала экспериментальных исследований, являются систематические обзоры и мета-анализы, международные рекомендации и проверочные списки, а также «обратная» трансляция неудачных клинических исследований.

Рекомендации и чеклисты, помогающие исследователям оценить соответствие планируемых и проводимых исследований «золотому стандарту», должны внедряться на различных уровнях, начиная с подготовки кадров, грантодающих организаций, комиссий по биоэтике и редакций научных журналов.

Предварительная регистрация экспериментальных работ и обеспечение доступа широкого круга исследователей к первичным данным после публикации результатов позволят сделать процесс проведения исследований более открытым и, следовательно, объективным.

Предложенные подходы могут способствовать преодолению кризиса транслируемости результатов экспериментальных исследований в практику и возвращению доверия широких кругов общественности к результатам экспериментальных биомедицинских исследований.

1. Cook DJ, Tymianski M. Translating promising preclinical neuroprotective therapies to human stroke trials. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011; 9(4):433-449.

2. Arrowsmith J. Trial watch: Phase II failures: 2008-2010. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(5):328-329.

3. Collins F. Of Mice, Men, and Medicine. http://directorsblog.nih.gov/2013/02/19/of-mice-men-and-medicine/ (19 February 2013).

4. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet. 2009; 374(9683): 86-89.

5. Freedman LP, Gibson MC. The impact of preclinical irreproducibility on drug development. Clin Pharmacol Ther. 2015; 97(1):16-18.

6. Begley CG, Ellis LM. Drug development: Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012; 483(7391):531-533.

7. Herper M. The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/ (10 February 2012).

8. Deloitte and Thomson Reuters. Measuring the return from pharmaceutical innovation: weathering the storm: Annual Report. London: Deloitte LLP, 2013.

9. van der Worp HB, Howells DW, Sena ES et al. Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med. 2010; 7(3):e1000245.

10. Shcherbak NS, Galagudza MM. Experimental models of ischemic stroke. Bulletin of Federal Almazov Medical Research Centre. 2011; 3:39-46. In Russian [Щербак Н. С., Галагудза М. М. Экспериментальные модели ишемического инсульта. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. 2011; 3:39-46].

11. Galagudza MM, Kostareva AA. Experimental models of restrictive cardiomyopathy. Regional Haemodynamics and Microcirculation. 2015; 14(3):14-21. In Russian [Галагудза М. М., Костарева А. А. Экспериментальные модели рестриктивной кардиомиопатии. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015; 14(3):14-21].

12. Fisher M, Feuerstein G, Howells DW et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations. Stroke. 2009; 40(6):2244-2250.

13. Galagudza ММ, Nekrasova MK, Syrenskii АV et al. Cardioprotective effect of anti-ischemic and metabolic preconditioning in experiment. Russian Journal of Physiology. 2006; 92(3):284-291. In Russian [Галагудза М. М., Некрасова М. К., Сыренский А. В. и др. Устойчивость миокарда к ишемии и эффективность ишемического прекондиционирования при экспериментальном сахарном диабете // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2006; 92(3):284-291].

14. Chavalarias D, Ioannidis JP. Science mapping analysis characterizes 235 biases in biomedical research. J Clin Epidemiol. 2010; 63(11):1205-1215.

15. Ericsson AC, Davis JW, Spollen W et al. Effects of vendor and genetic background on the composition of the fecal microbiota of inbred mice. PLoS One. 2015; 10(2):e0116704.

16. Treuting PM, Clifford CB, Sellers RS et al. Of mice and microflora: considerations for genetically engineered mice. Vet Pathol. 2012; 49(1):44-63.

17. Borshcev YuYu., Minasian SM, Burovenko IYu et al. Influence of probiotic strain E. faecium L3 on myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in the model of antibiotic-induced intestinal dysbiosis. Russian Journal of Physiology. 2016; 102(11):1323-1332. In Russian [Борщев Ю. Ю., Минасян С. М., Буровенко И. Ю. и др. Влияние пробиотического штамма E. faecium L3 на устойчивость миокарда к ишемии-реперфузии в модели антибиотик-индуцированного дисбиоза кишечника. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2016; 102(11):1323-1332].

18. Altman DG, Bland JM. How to randomise. BMJ. 1999; 319(7211):703-704.

19. Pedder H, Vesterinen HM, Macleod MR et al. Systematic review and meta-analysis of interventions tested in animal models of lacunar stroke. Stroke. 2014; 45(2):563-570.

20. Simon MM, Greenaway S, White JK et al. A comparative phenotypic and genomic analysis of C57BL/6J and C57BL/6N mouse strains. Genome Biol. 2013; 14(7):R82.

21. Hirst JA, Howick J, Aronson JK et al. The need for randomization in animal trials: an overview of systematic reviews. PLoS One. 2014; 9(6):e98856.

22. Kilkenny C, Parsons N, Kadyszewski E et al. Survey of the quality of experimental design, statistical analysis and reporting of research using animals. PLoS One. 2009; 4(11):e7824.

23. O'Connor AM, Sargeant JM. Critical appraisal of studies using laboratory animal models. ILAR J. 2014; 55(3):405-417.

24. Hurst JL, West RS. Taming anxiety in laboratory mice. Nat Methods. 2010; 7(10):825-826.

25. Sorge RE, Martin LJ, Isbester KA et al. Olfactory exposure to males, including men, causes stress and related analgesia in rodents. Nat Methods. 2014; 11(6):629-632.

26. Minnerup J, Wersching H, Diederich K et al. Methodological quality of preclinical stroke studies is not required for publication in high-impact journals. J Cereb Blood Flow Metab. 2010; 30(9):1619-1624.

27. ter Riet G, Korevaar DA, Leenaars M et al. Publication bias in laboratory animal research: a survey on magnitude, drivers, consequences and potential solutions. PLoS One. 2012; 7(9):e43404.

28. Peters JL, Sutton AJ, Jones DR et al. A systematic review of systematic reviews and meta-analyses of animal experiments with guidelines for reporting. J Environ Sci Health B. 2006; 41(7):1245-1258.

29. Nuffield Council on Bioethics. The ethics of research involving animals. London: Nuffield Council on Bioethics, 2005.

30. Korevaar DA, Hooft L, ter Reit G. Systematic reviews and meta-analyses of preclinical studies: publication bias in laboratory animal experiments. Lab Anim. 2011; 45(4):225-230.

31. Leenaars M. Systematic reviews of preclinical animal studies: current state of affairs. Webinar. http://www.youtube.com/watch?v=FxdRlJ1RfWY (19 June 2014).

32. van Luijk J, Bakker B, Rovers MM et al. Systematic reviews of animal studies; missing link in translational research? PLoS One. 2014; 9(3):e89981.

33. Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343:d5928.

34. Hooijmans CR, Rovers MM, de Vries RB et al. SYRCLE's risk of bias tool for animal studies. BMC Med Res Methodol. 2014; 14:43.

35. Evans I, Thornton H, Chalmers I. Testing treatments: better research for better healthcare. London: The British Library, 2006.

36. Hooijmans CR, Leenaars M, Ritskes-Hoitinga M. A gold standard publication checklist to improve the quality of animal studies, to fully integrate the Three Rs, and to make systematic reviews more feasible. Altern Lab Anim. 2010; 38(2):167-182.

37. Altman DG. Better reporting of randomised controlled trials: the CONSORT statement. BMJ. 1996; 313(7057):570-571.

38. Kilkenny C, Browne WJ, Cuthill IC et al. Improving bioscience research reporting: the ARRIVE guidelines for reporting animal research. PLoS Biol. 2010; 8(6):e1000412.

39. Muhlhausler BS, Bloomfield FH, Gillman MW. Whole animal experiments should be more like human randomized controlled trials. PLoS Biol. 2013; 11(2):e1001481.

40. Scudamore CL, Soilleux EJ, Karp NA et al. Recommendations for minimum information for publication of experimental pathology data: MINPEPA guidelines. J Pathol. 2016; 238(2):359-367.

41. Al-Shahi Salman R, Beller E, Kagan J et al. Increasing value and reducing waste in biomedical research regulation and management. Lancet. 2014; 383(9912):176-185.

42. Johnson VE. Revised standards for statistical evidence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110(48):19313-19317.

43. Bailey KR. Detecting fabrication of data in a multicenter collaborative animal study. Control Clin Trials. 1991; 12(6):741-752.

44. Lefer DJ, Bolli R. Development of an NIH consortium for preclinicAl AssESsment of CARdioprotective therapies (CAESAR): a paradigm shift in studies of infarct size limitation. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011; 16(3-4):332-339.

45. Jones SP, Tang XL, Guo Y et al. The NHLBI-sponsored Consortium for preclinicAl assESsment of cARdioprotective therapies (CAESAR): a new paradigm for rigorous, accurate, and reproducible evaluation of putative infarct-sparing interventions in mice, rabbits, and pigs. Circ Res. 2015; 116(4):572-586.

46. Ioannidis JP, Khoury MJ. Assessing value in biomedical research: the PQRST of appraisal and reward. JAMA. 2014; 312(5):483-484.

47. Ledford H. Translational research: the full cycle. Nature. 2008; 453(7197):843-845.

48. 't Hart BA. Reverse translation of failed treatments can help improving the validity of preclinical animal models. Eur J Pharmacol. 2015; 759:14-18.

49. Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ et al. Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(5):587-595.

50. McGonigle P, Ruggeri B. Animal models of human disease: challenges in enabling translation. Biochem Pharmacol. 2014; 87(1):162-171.