Ассоциация генетических вариантов генов системы гемостаза с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом у женщин и венозными тромбозами во время гестации

Актуальность. Венозные тромбозы этиопатогенетически связаны с наследственными и приобретенными состояниями, характеризующимися чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах. Одним из типов нарушений в системе гемостаза является гестационная тромбофилия, которая может приводить к развитию венозных тромбозов во время беременности и вызывать различные осложнения в гравидарный период. Поэтому важно понимать этиопатогенез данного патологического состояния, в том числе вклад наследственных факторов. Цель. Провести анализ ассоциации 8 генетических вариантов генов системы гемостаза с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом у женщин на фоне развития венозных тромбозов во время гестации. Материалы и методы. В исследование были включены 311 женщин в возрасте от 20 до 38 лет вне беременности, у которых хотя бы одна предыдущая беременность была с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, причем во время гестации были выявлены гестационные венозные тромбозы различных локализаций, и 225 женщин контрольной группы. Исследование генотипов выбранных генетических вариантов проводилось методом ПЦР в реальном времени с анализом кривых плавления. Результаты. Положительная ассоциация была выявлена для 4 генетических вариантов: 20210 G>A гена F2 (генотипы GA+AA) (ОШ = 11,03 (95 % ДИ: 2,60–46,81), P < 0,001); 1691G>A гена F5 (генотипы GA+AA) (ОШ = 6,02 (95 % ДИ: 2,52–14,38), P < 0,001); -455 G>A гена FGB (генотип AA) (ОШ = 5,65 (95 % ДИ: 3,05–10,45), P < 0,001) и -675 5G>4G гена PAI-1 (генотип 4G/4G) (ОШ = 2,28 (95 % ДИ: 1,54–3,39), P < 0,001). Заключение. Таким образом, мы установили ассоциацию 4 генетических вариантов генов плазменных факторов гемостаза с наследственной предрасположенностью к отягощенному акушерско-гинекологическому анамнезу у женщин на фоне развития гестационных венозных тромбозов.

1. Colman RW, Marder VJ, Clowes AW. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia. 2006.:1827. DOI:10.1373/49.2.345/-a.

2. Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8):1554–60. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x.

3. Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:41–50. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02493.x.

4. Schellong SM. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:51–4. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02490.x.

5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007;3:32–40.

6. Шаталов А.Е. Тромбофилия как фактор невынашивания беременности / А. Е. Шаталов, Ю. А. Петров // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2019. Т. 21. № 4. С. 63–67. DOI:10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4-63-67.

7. Ярыгин Д.Н., Игнатьев С.В., Бутина Е.В. и др. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития тромбофилии, у женщин с привычным невынашиванием беременности. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 2015;1:225–228.

8. Arachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017 Jul;178(2):181–195. DOI:10.1111/bjh.14632.

9. Скворцова М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности [Текст]. Гинекология. 2010;12(1):40–42.

10. Perés Wingeyer S, Aranda F, Udry S, et al. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med Clin (Barc). 2019 Apr 5;152(7):249–254. English, Spanish. DOI:10.1016/j.medcli.2017.12.019.

11. Mahmutbegović E, Marjanović D, Medjedović E, et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci. 2017 Nov 20;17(4):309–314. DOI:10.17305/bjbms.2017.1954.

12. Younis M, Ali MAM, Ghareeb DA, et al. Maternal Thrombophilic and Hypofibrinolytic Genetic Variants in Idiopathic Recurrent Pregnancy Loss: a Continuing Mystery. Reprod Sci. 2023 Feb;30(2):656–666. DOI:10.1007/s43032-022-01063-1.

13. Pereza N, Ostojić S, Kapović M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):150–159.e2. DOI:10.1016/j.fertnstert.2016.10.007.

14. Loizidou EM, Kucherenko A, Tatarskyy P, et al. Risk of Recurrent Pregnancy Loss in the Ukrainian Population Using a Combined Effect of Genetic Variants: A Case-Control Study. Genes (Basel). 2021 Jan 5;12(1):64. DOI:10.3390/genes12010064.

15. Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015 Mar;291(3):671–9. DOI:10.1007/s00404-014-3443-x.

16. Hamedi B, Feulefack J, Khan A, Sergi C. Association between factor V Leiden mutation and recurrent pregnancy loss in the middle east countries: a Newcastle-Ottawa meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2020 Aug;302(2):345–354. DOI:10.1007/s00404-020-05610-6.

17. Dankova IV, Melkozerova OA, Tretyakova TB, et al. Genetic and hemostasiological predictors of IVF pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2017;33(sup1):32–35. DOI:10.1080/09513590.2017.1404237.

18. Jeddi-Tehrani M, Torabi R, Zarnani AH, et al. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2011 Aug;66(2):149–56. DOI:10.1111/j.1600-0897.2010.00974.x.

19. Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, et al. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol. 2006 Oct;56(4):230–6. DOI:10.1111/j.1600-0897.2006.00419.x.

20. Su MT, Lin SH, Chen YC, Kuo PL. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2013 Jan;109(1):8–15. DOI:10.1160/TH12-08-0584.

21. Cho HY, Park HS, Ahn EH, et al. Association of Polymorphisms in Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), Tissue Plasminogen Activator (tPA), and Renin (REN) with Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women. J Pers Med. 2021 Dec 16;11(12):1378. DOI:10.3390/jpm11121378.

22. Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533–1558. DOI:10.1007/s10815-023-02823-x. Epub 2023 May 30.

23. Dastgheib SA, Karimi-Zarchi M, Bahrami R, et al. A meta-analysis of the association of the ACE I/D and PAI-1 4G/5G polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women: Are the investigations adequate? Turk J Obstet Gynecol. 2021 Jun 2;18(2):139–150. DOI:10.4274/tjod.galenos.2021.58997.

24. Zhai J, Li Z, Zhou Y, Yang X. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gynecological and obstetrical diseases: An update review. J Reprod Immunol. 2022 Mar;150:103490. DOI:10.1016/j.jri.2022.103490.

25. Borsi E, Potre O, Ionita I, et al. Risk Factors of Thrombophilia-Related Mutations for Early and Late Pregnancy Loss. Medicina (Kaunas). 2024 Mar 22;60(4):521. DOI:10.3390/medicina60040521.

26. Iordache O, Anastasiu-Popov DM, Anastasiu DM, et al. A Retrospective Assessment of Thrombophilia in Pregnant Women with First and Second Trimester Pregnancy Loss. Int J Environ Res Public Health. 2022 Dec 8;19(24):16500. DOI:10.3390/ijerph192416500.