Особенности клинического течения кардио миопатий на фоне укорачивающих вариантов в гене TTN: обзор литературы и анализ клинических случаев.

Актуальность. На сегодняшний день доказано влияние генетических вариантов в гене тайтина на развитие всех типов кардиомиопатий, и в первую очередь это относится к TTNtv, однако высокая частота данных вариантов в контрольной популяции (1–3 %) значительно усложняет определение патогенности выявляемых вариантов. Кроме того, в силу значимой популяционной частоты (1–3 %) у пациентов с КМП варианты в гене тайтина зачастую сочетаются с причинными вариантами в других генах и, таким образом, могут выступать в качестве модификаторов клинического течения заболевания и ремоделирования миокарда.

Цель исследования. Изучить влияние укорачивающих вариантов в гене тайтина на клиническое течение кардиомиопатий.

Материалы и методы. В данной статье рассмотрены три клинических случая пациентов с диагнозом КМП и трансформацией клинического фенотипа. Для проведения генетического обследования было использовано секвенирование нового поколения с применением целевой кардиопанели для проверки 108 генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий, а также секвенирование по Сэнгеру для исключения ложноположительных результатов.

Результаты. При генетическом обследовании у рассматриваемых пациентов были выявлены генетические варианты в гене тайтина, приводившие к синтезу укороченного белка: во всех случаях причиной этого были делеции со сдвигом рамки считывания, располагавшиеся в экзонах с уровнем PSI (процент сплайсинга) 100 %. Согласно классификации патогенности Американского колледжа медицинской генетики и геномики, два генетических варианта классифицируются как патогенные, один — как вероятно патогенный. Наличие данных генетических вариантов, вероятно, было ассоциировано с нетипичной клинической картиной заболевания и определяло сложную трансформацию фенотипа кардиомиопатий.

Заключение. Тайтин является важным компонентом, определяющим механочувствительность и механотрансдукцию миокарда. Укорачивающие варианты в гене TTN могут выступать в качестве модификаторов ремоделирования миокарда.

1. Linke WA. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stresssensing and mechanical dysfunction †.

2. Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: Titin properties and function through thick and thin. Circ Res. 2014;114(6):1052–68.

3. Opitz CA, Leake MC, Makarenko I, et al. Developmentally Regulated Switching of Titin Size Alters Myofibrillar Stiffness in the Perinatal Heart. Circ Res. 2004 Apr 16;94(7):967–75.

4. Bang ML, Centner T, Fornoff F, et al. The complete gene sequence of titin, expression of an unusual ≈700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):1065–72.

5. Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Изофоpмный cоcтав тайтина в мышцаx пpи патологичеcкиx пpоцеccаx. Биофизика. 2008;53(6):1058–072.

6. Guo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat Med. 2012 May;18(5):766–73.

7. Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, et al. Modulation of titin-based stiffness by disulfide bonding in the cardiac titin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009;97(3):825–34.

8. Tabish AM, Azzimato V, Alexiadis A, et al. Genetic epidemiology of titin-truncating variants in the etiology of dilated cardiomyopathy. Biophys Rev. 2017 Jun 1;9(3):207–23.

9. Xu YC, Guo YL. Less Is More, Natural Lossof-Function Mutation Is a Strategy for Adaptation. Plant Commun. 2020 Nov 9;1(6):100103.

10. Вахрушев Ю.А., Вершинина Т.Л., Федотов П.А. и др. Некомпактный миокард левого жеудочка, ассоциированный с укорачивающими вариантами в гене тайтина (TTN). Российский кардиологический журнал. 2020;25(10):4027.

11. Carmignac V, Salih MAM, Quijano-Roy S, et al. C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy. Ann Neurol. 2007;61(4):340–351.

12. Ceyhan-Birsoy O, Agrawal PB, Hidalgo C, et al. Recessive truncating titin gene, TTN, mutations presenting as centronuclear myopathy. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1205–14.

13. Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-First Evaluation of Heart Disease Associated With Titin-Truncating Variants. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):42–54.

14. Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Working Group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):767–778.

15. Chauveau C, Rowell J, Ferreiro A. A rising titan: TTN review and mutation update. Hum Mutat. 2014;35(9):1046–59.

16. Hinson JT, Chopra A, Nafissi N, Polacheck WJ, et al. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy. Science. 2015 Aug 28;349(6251):982–6.

17. Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015 Jan 14;7(270).

18. Gramlich M, Michely B, Krohne C, et al. Stressinduced dilated cardiomyopathy in a knock-in mouse model mimicking human titin-based disease. J Mol Cell Cardiol. 2009 Sep;47(3):352–8.

19. Lunde IG, Wakimoto H, Burke MA, et al. Titin A–band truncation in mice causes stress–induced dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2015;7(1):31.

20. Van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, Van Den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2165–73.

21. Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2293–2302.

22. Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic Variants Associated With Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):31–41.

23. Herman DS, Lam L, Taylor MRG, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):619–28.

24. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by highthroughput sequencing. J Med Genet. 2013;50(4):228–39.

25. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015 May 7;36(18):1123–35.

26. Gerull B. The Rapidly Evolving Role of Titin in Cardiac Physiology and Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2015;31(11):1351–9.

27. Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):101–5.

28. Jorholt J, Formicheva Y, Vershinina T, et al. Two new cases of hypertrophic cardiomyopathy and skeletal muscle features associated with alpk3 homozygous and compound heterozygous variants. Genes (Basel). 2020 Oct 1;11(10):1–9.

29. Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017 Sep 1;121(7):749–70.

30. Chintanaphol M, Orgil BO, Alberson NR, et al. Restrictive cardiomyopathy: from genetics and clinical overview to animal modeling. Rev Cardiovasc Med. 2022 Mar 1;23(3).

31. Zhang C, Zhang H, Wu G, et al. Titin-Truncating Variants Increase the Risk of Cardiovascular Death in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2017 Oct 1;33(10):1292–7.