Сравнительная информативность применения различных таргетных панелей при генетической диагностике гипертрофической кардиомиопатии у детей

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее распространенной формой кардиомиопатии (КМП). Гипертрофия миокарда у детей ассоциирована с большой гетерогенной группой заболеваний с высокой представленностью несаркомерных причин. Цель исследования: сравнение диагностической информативности таргетных панелей для высокопроизводительного секвенирования (NGS) разной ширины охвата при генетической диагностике ГКМП у детей. Материалы и методы. Проведено молекулярное генетическое исследование с использованием двух таргетных панелей (172 и 39 генов) с оценкой их эффективности в дальнейшем. Результаты. Включено 53 ребенка с ГКМП с медианой возраста 10 [3,5; 14,0] лет. С применением большой кардиологической панели, содержащей 172 гена, обследовано 13 детей. Остальные 40 пациентов были обследованы с помощью таргетной панели на ГКМП, содержащей 39 генов, у 10 из них генетическая диагностика с применением данной панели оказалась неинформативной (25,0 %). У 35 (66,0 %) пациентов были выявлены патогенные и вероятно-патогенные варианты в различных генах Информативность генетической диагностики в группе до 1 года составила 60,7 % против 69,2% в группе с дебютом в возрасте старше 1 года. Заключение. Целесообразно использование расширенной кардиопанели для NGS с целью генетической диагностики ГКМП у пациентов с дебютом заболевания на первом году жизни и небольших таргетных панелей на ГКМП — у пациентов с дебютом в более старшем возрасте.

1. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. DOI:10.1093/eurheartj/ehad194.

2. Lipshultz SE, Orav EJ, Wilkinson JD, et al. Risk stratification at diagnosis for children with hypertrophic cardiomyopathy: an analysis of data from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Lancet. 2013;382(9908):1889– 1897. DOI:10.1016/S0140-6736(13)61685-2.

3. Semsarian C, Ingles J, Maron MS, et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2015;65(12):1249–54. DOI:10.1016/j.jacc.2015.01.019.

4. Stegeman R, Paauw ND, de Graaf R, et al. The etiology of cardiac hypertrophy in infants. Sci Rep. 2021;11(1):10626.

5. Chan W, Yang S, Wang J, et al. Clinical characteristics and survival of children with hypertrophic cardiomyopathy in China: A multicentre retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2022;49:101466.

6. Núñez L, Gimeno-Blanes JR, Rodríguez-García MI, et al. Somatic MYH7, MYBPC3, TPM1, TNNT2 and TNNI3 mutations in sporadic hypertrophic cardiomyopathy. Circ J. 2013;77(9):2358–65. DOI: 10.1253/circj.cj-13-0294.

7. Allouba M, Walsh R, Afify A, et al. Ethnicity, consanguinity, and genetic architecture of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2023 Dec 21;44(48):5146– 5158.

8. Vogiatzi G, Lazaros G, Oikonomou E, et al. Role of genetic testing in cardiomyopathies: a primer for cardiologists. World J Cardiol. 2022 ;26 14(1):29–39.

9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. DOI:10.1038/gim.2015.30.

10. Marston NA, Han L, Olivotto I, et al. Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2021;42(20):1988–1996. DOI:10.1093/eurheartj/ehab148.

11. Rubattu S, Bozzao C, Pennacchini E, et al. A nextgeneration sequencing approach to identify gene mutations in early- and late-onset hypertrophic cardiomyopathy patients of an italian cohort. Int J Mol Sci. 2016;17(8):1239. DOI:10.3390/ijms17081239.

12. Alfares AA, Kelly MA, McDermott G, et al. Results of clinical genetic testing of 2,912 probands with hypertrophic cardiomyopathy: expanded panels offer limited additional sensitivity. Genet Med. 2015;17(11):880– 8. DOI:10.1038/gim.2014.205.

13. Andersen PS, Havndrup O, Hougs L, et al. Diagnostic yield, interpretation, and clinical utility of mutation screening of sarcomere encoding genes in Danish hypertrophic cardiomyopathy patients and relatives. Hum Mutat. 2009;30(3):363–370. DOI:10.1002/humu.20862.

14. Erdmann J, Daehmlow S, Wischke S, et al. Mutation spectrum in a large cohort of unrelated consecutive patients with hypertrophic cardiomyopathy. Clin Genet. 2003;64:339–349. 15. Lorenzini M, Norrish G, Field E, et al. Penetrance of Hypertrophic Cardiomyopathy in Sarcomere Protein Mutation Carriers. J Am Coll Cardiol. 2020 Aug 4;76(5):550–559. DOI:10.1016/j.jacc.2020.06.011.

15. Alexander PMA, Nugent AW, Daubeney PEF, et al. On behalf of the National Australian Childhood Cardiomyopathy Study. Long-term outcomes of hypertrophic cardiomyopathy diagnosed during childhood: results from a national population-based study. Circulation. 2018;138:29– 36. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028895.

16. Norrish G, Field E, McLeod K, et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur Heart J. 2019;40:986–993. DOI:10.1093/eurheartj/ehy798.

17. Boleti O, Norrish G, Field E, et al. Natural history and outcomes in paediatric RASopathyassociated hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2024;11(2):923–936. DOI:10.1002/ehf2.14637.

18. Cecconi M, Parodi MI, Formisano F, et al. Targeted next-generation sequencing helps to decipher the genetic and phenotypic heterogeneity of hypertrophic cardiomyopathy. Int J Mol Med. 2016;38(4):1111–24. DOI:10.3892/ijmm.2016.2732.

19. Thomson KL, Ormondroyd E, Harper AR, et al. Analysis of 51 proposed hypertrophic cardiomyopathy genes from genome sequencing data in sarcomere negative cases has negligible diagnostic yield. Genet Med. 2019;21(7):1576–84. DOI:10.1038/s41436-018-0375-z.

20. Aljeaid D, Sanchez AI, Wakefield E, et al. Prevalence of pathogenic and likely pathogenic variants in the RASopathy genes in patients who have had panel testing for cardiomyopathy. Am J Med Genet A. 2019;179(4):608– 14. DOI:10.1002/ajmg.a.61072.

21. Hathaway J, Krista Heliö K, Saarinen I, et al. Diagnostic yield of genetic testing in a heterogeneous cohort of 1376 HCM patients. BMC Cardiovascular Disorders. (2021) 21:126doi: 10.1186/s12872-021-01927-5

22. Teekakirikul P, Zhu W, Huang HC, et al. Hypertrophic Cardiomyopathy: An Overview of Genetics and Management. Biomolecules. 2019;9(12):878. DOI:10.3390/biom9120878.

23. Ceyhan-Birsoy O, Miatkowski MM, Hynes E, et al. NGS testing for cardiomyopathy: utility of adding RASopathy-associated genes. Hum Mutat. 2018;39(7):954– 8. DOI:10.1002/humu.2.

24. Gal DB, Morales A, Rojahn S, et al. Comprehensive Genetic Testing for Pediatric Hypertrophic Cardiomyopathy Reveals Clinical Management Opportunities and Syndromic Conditions. Pediatr Cardiol. 2022;43(3):616–623. DOI:10.1007/s00246-021-02764-1.