Экспрессия генов, ассоциированных с процессом аутофагии, в миокарде пациентов с гипертрофической кардиомиопатией различной генетической этиологии

Наиболее часто встречающийся вид кардиомиопатии у пациентов — гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), определяемая по утолщению стенки левого желудочка. Одной из наиболее частых причин развития данного вида патологии являются мутации в генах саркомерных белков. Однако имеется большой процент пациентов, у которых не удается установить четкую причину развития ГКМП вследствие отсутствия мутаций причинных генов. Формирование выраженной гипертрофии миокарда стимулировало изучение внутриклеточных процессов поддержания гомеостаза, в частности аутофагии. Будучи одним из основных механизмов контроля качества белка в мышечных клетках, нарушение процесса аутофагии присутствовало при наличии мутаций саркомерных белков. Именно поэтому в данной работе мы сфокусировались на изучении изменения экспрессии основных маркеров, связанных с процессом аутофагии в образцах ткани миокарда, полученных от лиц с диагностированной ГКМП. Исследуемая группа пациентов была разделена на несколько подгрупп для сравнения полученных результатов в зависимости от найденной мутации. Было выявлено, что экспрессия маркеров аутофагии и гомеостаз митохондрий у пациентов с ГКМП, ассоциированной с наличием саркомерных мутаций, отличались от экспрессии данных генов относительно группы сравнения. В то время как в образцах от пациентов с мутациями в генах Z-диска, а также в генах, кодирующих лизосомальные ферменты, изменений экспрессии исследуемых маркеров процесса аутофагии обнаружено не было.

1. Devi S, Kim JJ, Singh AP, et al. Proteotoxicity: A Fatal Consequence of Environmental Pollutants-Induced Impairments in Protein Clearance Machinery. J Pers Med. 2021;11(2):69. DOI: 10.3390/jpm11020069.

2. Schreiber A, Peter M. Substrate recognition in selective autophagy and the ubiquitin-proteasome system. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(1):163–81. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.03.019.

3. Castets P, Frank S, Sinnreich M, Ruegg MA. “Get the Balance Right”: Pathological Significance of Autophagy Perturbation in Neuromuscular Disorders. J Neuromuscul Dis. 2016;3(2):127–55. DOI: 10.3233/JND-160153

4. Bonuccelli G, Sotgia F, Schubert W, et al. Proteasome inhibitor (MG-132) treatment of mdx mice rescues the expression and membrane localization of dystrophin and dystrophin-associated proteins. Am J Pathol. 2003;163(4):1663–75. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63523-7.

5. Bodine SC, Baehr LM. Skeletal muscle atrophy and the E3 ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx/atrogin-1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(6):E469–84. DOI: 10.1152/ajpendo.00204.2014.

6. Tannous P, Zhu H, Johnstone JL, et al. Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(28):9745–9750. DOI: 10.1073/pnas.0706802105.

7. Carmignac V, Svensson M, Korner Z, et al. Autophagy is increased in laminin alpha2 chain-deficient muscle and its inhibition improves muscle morphology in a mouse model of MDC1A. Hum Mol Genet. 2011;20(24):4891–902. DOI: 10.1093/hmg/ddr427.

8. Gawlik KI, Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A: pathogenesis and treatment strategies. Skelet Muscle. 2011;1(1):9. DOI: 10.1186/2044-5040-1-9.

9. Malicdan MC, Nishino I. Autophagy in lysosomal myopathies. Brain Pathol. 2012;22(1):82–88. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2011.00543.x.

10. Al-Qusairi L, Prokic I, Amoasii L, et al. Lack of myotubularin (MTM1) leads to muscle hypotrophy through unbalanced regulation of the autophagy and ubiquitin-proteasome pathways. FASEB J. 2013;27(8):3384–94. DOI: 10.1096/fj.12-220947.

11. Claeys KG, Fardeau M. Myofibrillar myopathies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1337–42. DOI: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00005-8.

12. Fetalvero KM, Yu Y, Goetschkes M, et al. Defective autophagy and mTORC1 signaling in myotubularin null mice. Mol Cell Biol. 2013;33(1):98–110. DOI: 10.1128/MCB.01075-12.

13. Zech ATL, Singh SR, Schlossarek S, Carrier L. Autophagy in cardiomyopathies. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020;1867(3):118432. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.01.013.

14. Sandri M, Robbins J. Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease. J Mol Cell Cardiol. 2014;71:3–10. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015.

15. Verdonschot JAJ, Vanhoutte EK, Claes GRF, et al. A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies. Hum Mutat. 2020;41(6):1091–1111. DOI: 10.1002/humu.24004.

16. Cassandrini D, Merlini L, Pilla F, et al. Protein aggregates and autophagy involvement in a family with a mutation in Z-band alternatively spliced PDZ-motif protein. Neuromuscul Disord. 2021;31(1):44–51. DOI: 10.1016/j.nmd.2020.11.008.

17. Bhuiyan MS, Pattison JS, Osinska H, et al. Enhanced autophagy ameliorates cardiac proteinopathy. J Clin Invest. 2013;123(12):5284–97. DOI: 10.1172/JCI70877.

18. Pattison JS, Osinska H, Robbins J. Atg7 induces basal autophagy and rescues autophagic deficiency in CryABR120G cardiomyocytes. Circ Res. 2011;109(2):151– 60. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.237339

19. Song L, Su M, Wang S, et al. MiR-451 is decreased in hypertrophic cardiomyopathy and regulates autophagy by targeting TSC1. J Cell Mol Med. 2014;18(11):2266–2274. DOI: 10.1111/jcmm.12380.

20. Singh SR, Zech ATL, Geertz B, et al. Activation of Autophagy Ameliorates Cardiomyopathy in Mybpc3-Targeted Knockin Mice. Circ Heart Fail. 2017;10(10). DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004140.

21. Iskratsch T, Lange S, Dwyer J, et al. Formin follows function: a muscle-specific isoform of FHOD3 is regulated by CK2 phosphorylation and promotes myofibril maintenance. Journal of Cell Biology. 2010;191(6):1159–72. DOI: 10.1083/jcb.201005060.

22. Ruparelia AA, Oorschot V, Ramm G, Bryson-Richardson RJ. FLNC myofibrillar myopathy results from impaired autophagy and protein insufficiency. Hum Mol Genet. 2016;25(11):2131–2142. DOI: 10.1093/hmg/ddw080.

23. McNamara JW, Parker BL, Voges HK, et al. Alpha kinase 3 signaling at the M-band maintains sarcomere integrity and proteostasis in striated muscle. Nature Cardiovascular Research. 2023;2(2):159–173. DOI: https://doi.org/10.1038/s44161-023-00219-9.

24. Kumar V, Kumar P, Chauhan L, et al. Novel combination of FLNC (c.5707G>A; p. Glu1903Lys) and BAG3 (c.610G>A; p.Gly204Arg) genetic variant expressing restrictive cardiomyopathy phenotype in an adolescent girl. J Genet. 2022;101:54.

25. Teixeira CA, Almeida Mdo R, Saraiva MJ. Impairment of autophagy by TTR V30M aggregates: in vivo reversal by TUDCA and curcumin. Clin Sci (Lond). 2016;130(18):1665–75. DOI: 10.1042/CS20160075.

26. Yanagisawa H, Hossain MA, Miyajima T, et al. Dysregulated DNA methylation of GLA gene was associated with dysfunction of autophagy. Mol Genet Metab. 2019;126(4):460–465. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.03.003.