Эффективность 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1н-1,2,4-триазол-4-ия бромида на модели тромбоза нижней полой вены у крыс

   Введение. По прогнозам ВОЗ, к 2030 году острые нарушения мозгового кровообращения будут занимать лидирующие позиции среди причин бремени болезней в глобальном масштабе. Комплексная терапия сосудистой депрессии включает не только антидепрессанты, но и базисные средства для коррекции последствий нарушений мозгового кровотока, в том числе с антиагрегантной активностью. В этой связи разработка новой молекулы на основе тиетансодержащих гетероциклов, сочетающей в себе свойства антидепрессанта и антиагреганта, позволит качественно усилить эффективность терапии пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения за счет мультимодального действия.

   Цель работы. Провести доклиническую оценку 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1н-1,2,4-триазол-4-ия бромида в отношении модельного тромбоза у крыс.

   Материалы и методы. Изучены процессы тромбообразования и система гемостаза крыс, подвергшихся полной окклюзии нижней полой вены на первые сутки после тромбоза. Проводились тромбоэластография, агрегатометрия по Born, стандартные клоттинговые тесты по оценке коагуляционного звена гемостаза и морфологические исследования.

   Результаты. Установлено, что 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1н-1,2,4-триазол-4-ия бромида снижает массивность тромбоза, нормализует показатели гиперагрегации тромбоцитов и гиперкоагуляции, возникающие при остром тромбозе нижней полой вены у крыс. Сопоставление с препаратами сравнения подтверждает высокую эффективность выбранного соединения в качестве средства профилактики тромбоза.

   Заключение. Таким образом, в результате доклинических исследований 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1н-1,2,4-триазол-4-ия бромида установлено сочетание ранее определенной антидепрессивной и антитромботической активности, что может послужить основой для дальнейшей разработки лекарственных препаратов.

1. Saini V, Guada L, Yavagal DR. Global Epidemiology of Stroke and Access to Acute Ischemic Stroke Interventions. Neurology. 2021; 97(20):6–16. DOI: 10.1212/WNL.0000000000012781.

2. Feigin VL, Brainin M, Norrving B, et al. World Stroke Organization (WSO): Global Stroke Fact Sheet 2022. Int J Stroke. 2022; 17(1):18–29. DOI: 10.1177/17474930211065917.

3. Medeiros GC, Roy D, Kontos N, et al. Post-stroke depression: A 2020 updated review. Gen Hosp Psychiatry. 2020; 66:70–80. DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2020.06.011.

4. Robinson RG, Jorge RE. Post-Stroke Depression : A Review. Am J Psychiatry. 2016; 173(3):221–31. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.15030363.

5. Almeida OP, Jones J, Hankey GJ, et al. Boon or bane? Using antidepressants after stroke. Maturitas. 2021; 153:68–70. DOI: 10.1016/j.maturitas.2021.02.005.

6. Villa RF, Ferrari F, Moretti A. Post-stroke depression: Mechanisms and pharmacological treatment. Pharmacol Ther. 2018; 184:131–144. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.11.005.

7. Guo J, Wang J, Sun W, et al. The advances of post-stroke depression: 2021 update. J Neurol. 2022; 269(3):1236–1249. DOI: 10.1007/s00415-021-10597-4.

8. Khaliullin FA, Klen EE, Nikitina IL, et al. Synthesis and antidepressant activity of thietane-containing 4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1H-1,2,4-triazol-4-ium bromides. Chemical-pharmaceutical journal. 2022; 56(12): 27–34. DOI: 10.1007/s11094-023-02832-1.

9. Kiani AK, Pheby D, Henehan G, et al. INTERNATIONAL BIOETHICS STUDY GROUP. Ethical considerations regarding animal experimentation. J Prev Med Hyg. 2022; 63(2 Suppl 3): 255–E266. DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2768.

10. Trental. Product monography. Sanofi-aventis Canada Inc. www.sanofi.ca/products/en/trental (16 December 2008.)

11. Zhou J, May L, Liao P, et al. Inferior vena cava ligation rapidly induces tissue factor expression and venous thrombosis in rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29(6):863–9. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.185678.

12. Wang L, Guo J, Zhong X, et al. Repetitive Blood Sampling from the Subclavian Vein of Conscious Rat. J Vis Exp. 2022; 9(180). DOI: 10.3791/63439.

13. BORN GV. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962; 194:927–9. DOI: 10.1038/194927b0.

14. Burton AG, Jandrey KE. Use of Thromboelastography in Clinical Practice. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2020; 50(6): 1397–1409. DOI: 10.1016/j.cvsm.2020.08.001.

15. Chen F, Zhang L, Bai X, et al. Clinical Application of Thromboelastography in Acute Ischemic Stroke. Clin Appl Thromb Hemost. 2022 Jan-Dec;28:10760296221131801. DOI: 10.1177/10760296221131801.

16. Bellesini M, Robert-Ebadi H, Combescure C, et al. D-dimer to rule out venous thromboembolism during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2021; 19(10):2454–2467. DOI: 10.1111/jth.15432.

17. Kander T, Schött U. Effect of hypothermia on haemostasis and bleeding risk : a narrative review. J Int Med Res. 2019; 47(8):3559–3568. DOI: 10.1177/0300060519861469.

18. Keith MT, Chalifoux NV, Buriko Y. The effect of analytical temperature on thromboelastography tracings in dogs. J Vet Diagn Invest. 2022; 34(1): 10–14. DOI: 10.1177/10406387211042922.

19. Yazar H, Özdemir F, Köse E. Effect of Centrifuge Temperature on Routine Coagulation Tests. Acta Haematol. 2018; 139(3):158–163. DOI: 10.1159/000486271.

20. Murakami Y, Takeuchi Y. [Medical Statistics as a Foundation of Biomedical Research]. Brain Nerve. 2022; 74(4): 341–351. DOI: 10.11477/mf.1416202041.

21. Kubacka M, Mogilski S, Bednarski M, et al. Antiplatelet Effects of Selected Xanthine-Based Adenosine A2A and A2B Receptor Antagonists Determined in Rat Blood. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13378. DOI:10.3390/ijms241713378.