Об оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетики

Актуальность. Оценка контаминации контрольных образцов является необходимым элементом подтверждения корректности исследований токсикокинетики (ТК), сопутствующим изучению токсичности лекарственных веществ и препаратов. Вместе с тем недостаточная проработка действующих регуляторных документов обуславливает необходимость обсуждения практических аспектов и совершенствования регуляторной базы. Цель. Работа посвящена рассмотрению экспериментального опыта по оценке контаминации контрольных проб в исследованиях ТК. Материалы и методы. В качестве экспериментальных примеров рассмотрены два исследования ТК лекарственных препаратов, выполненные с использованием самцов и самок кроликов при пероральном введении исследуемых препаратов в течение 28 (исследование 1) или 90 (исследование 2) дней. Результаты. В исследовании 1 выявлен уровень контаминации 17–25 % (в первый и последний дни введения исследуемого препарата соответственно). Контаминация биопроб происходит in vivo (контаминация организма животного) и ex vivo (на этапе забора биопроб, на преаналитическом и аналитическом этапах). Характер обнаружения аналита в пробах позволил исключить контаминацию in vivo, результаты внутреннего расследования позволили предположить, что она происходила на этапе отбора биопроб. В исследовании 2 реализован ряд профилактических мер и получен незначительный уровень контаминации (0,83 %), не оказавший влияния на полноту и корректность интерпретации результатов. Заключение. На основании экспериментального опыта сформулированы рекомендации по минимизации и профилактике контаминации контрольных образцов при выполнении биологической части, преаналитического и аналитического этапов исследований. Предположительно, при наличии случайного характера загрязнений, свидетельствующего о его ex vivo происхождении, уровень контаминации, не превышающий 25 %, можно считать незначительным, то есть не ведущим к дальнейшему отклонению и аннуляции результатов всего исследования.

1. Welling PG. Differences between pharmacokinetics and toxicokinetics. Toxicol Pathol. 1995;23(2):143–7. DOI: 10.1177/019262339502300207.

2. Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. Токсикокинетика — методологические подходы. Обзорная статья. Лабораторные животные для научных исследований. 2019; 1]. DOI: 10.29296/2618723X-2019-01-06.

3. Zimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10):1003–7. DOI: 10.4155/bio-2016-0066.

4. Nicholls I, Kolopp M, Pommier F, et al. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations--a Novartis perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(2):172–8. DOI: 10.1016/j.yrtph.2005.03.004.

5. Hill HM, Smith GT. Evaluation and Elimination of Carryover and/or Contamination in LC-MS Bioanalysis., In: Handbook of LC-MS Bioanalysis (Best Practices, Experimental Protocols, and Regulations). Ed. by Li W, Zhang J, Tse F. 2013, 259–273. DOI: 10.1002/9781118671276.ch21.

6. Maronpot RR, Ramot Y, Koyanagi M, et al. Tenday and four-week toxicity and toxicokinetics studies of alpha-glycosyl isoquercitrin in juvenile Göttingen minipigs. Toxicology Research and Application. 2019;3. DOI: 10.1177/2397847319855087.

7. Li Y, Liu TT, Jin HT, et al. A comparison of toxicity and toxicokinetics in rats and dogs following twentyeight-day, repeat-dose oral administration of nifurtimox. Toxicol Res (Camb). 2017;6(4):544–553. DOI: 10.1039/c7tx00061h.

8. Lacour B, Lucas A, Auchère D, et al. Chronic renal failure is associated with increased tissue deposition of lanthanum after 28-day oral administration. Kidney Int. 2005;67(3):1062–9. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00171.x.

9. McLeod C, Cox A, Bramall N. The need for contamination control in studies on lanthanum biodisposition. Kidney Int. 2005;68(6):2906. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_1.x.

10. D’Haese PC, Behets GJ, De Broe ME, Damment SJ. Lanthanum pharmacokinetics: are rat data misleading? Kidney Int. 2005;68(6):2907–8. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_3.x.

11. Hughes NC, Wong EY, Fan J, Bajaj N. Determination of carryover and contamination for mass spectrometry-based chromatographic assays. AAPS J. 2007;9(3):E353–60. DOI: 10.1208/aapsj0903042.

12. Clouser-Roche A, Johnson K, Fast D, Tang D. Beyond pass/fail: a procedure for evaluating the effect of carryover in bioanalytical LC/MS/MS methods. J Pharm Biomed Anal. 2008.;47(1):146–55. DOI: 10.1016/j.jpba.2007.12.019.

13. Kim K, Lee H, Lee JJ, et al. Identification of a frit-related sample carryover in newborn screening by tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2023;27:56–60. DOI: 10.1016/j.jmsacl.2023.01.001.