ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ НА ФОНЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА

Первичный гипотиреоз — одна из самых распространенных эндокринных патологий. Выделяют две формы гипотиреоза: манифестную и субклиническую. Субклинический гипотиреоз (СГ) — распространенное заболевание, диагностируемое при повышенном уровне тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальном уровне свободного тироксина (Т4) сыворотки крови. Актуальность проблемы обусловлена также трудностями диагностики СГ в связи с его малосимптомным или асимптомным течением и многочисленными «масками»: кардиологическими, гастроэнтерологическими, ревматологическими, гематологическими, психиатрическими. Большое разнообразие причин развития гипотиреоза также затрудняет своевременную диагностику.
Имеется множество исследований, доказывающих влияние СГ на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) и его ассоциацию с более высоким риском сердечно-сосудистых событий. Частой сердечной аномалией, наблюдаемой при СГ, является диастолическая дисфункция и артериальная гипертензия (АГ) преимущественно диастолического характера. При этом вопрос о назначении заместительной терапии Левотироксином натрия все еще остается спорным. Отсутствие общепринятых рекомендаций делает необходимым проведение дальнейших исследований в области данной проблемы для разработки единых алгоритмов по лечению пациентов с СГ, в том числе с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
ССЗ является частым спутником гипотиреоза. При этом все исследования в отношении заместительной терапии СГ имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными, вследствие чего требуются дальнейшие исследования с большим числом пациентов для выявления влияния СГ на состояние сердечно-сосудистой системы.
В настоящем обзоре авторами обобщены и представлены имеющиеся данные о частоте распространения, патогенетических механизмах, сердечно-сосудистой патологии при СГ, а также его лечении.

1. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, et al. Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(4):1224–1230. DOI: 10.1210/jc.2006-2300.

2. Bielecka-Dabrowa A, Godoy B, Suzuki T, et al. Subclinical hypothyroidism and the development of heart failure: an overview of risk and effects on cardiac function. Clin Res Cardiol. 2019; 108(3):225–233. DOI: 10.1007/s00392-018-1340-1.

3. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; 160(4):526–534. DOI: 10.1001/archinte.160.4.526.

4. Kok P, Roelfsema F, Frölich M, et al. Spontaneous diurnal thyrotropin secretion is enhanced in proportion to circulating leptin in obese premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(11):6185–6191. DOI: 10.1210/jc.2005-0003.

5. Santini F, Marzullo P, Rotondi M, et al. Mechanisms in endocrinology: the crosstalk between thyroid gland and adipose tissue: signal integration in health and disease. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4):R137–152. DOI: 10.1530/EJE-14-0067.

6. Kvetny J, Heldgaard PE, Bladbjerg EM, et al. Subclinical hypothyroidism is associated with a lowgrade inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years. Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 61(2):232–238. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2004.02088.x.

7. de Castro AL, Fernandes RO, Ortiz VD, et al. Thyroid hormones improve cardiac function and decrease expression of pro-apoptotic proteins in the heart of rats 14 days after infarction. Apoptosis. 2016; 21(2):184–194. DOI: 10.1007/s10495-015-1204-3.

8. Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Вербовая Н.И. Гипотиреоз — междисциплинарная проблема. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022; 6(9):509–515. DOI:10.32364/2587-6821-2022-6-9-509-515.

9. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010; 304(12):1365–1374. DOI: 10.1001/jama.2010.1361.

10. Моргунова Т., Мануилова Ю., Фадеев В. Медико-социальные аспекты заместительной терапии гипотиреоза: факторы, влияющие на качество компенсации. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007; 3(3):12–24. DOI:10.14341/ket20073312-24.

11. Yazici M, Gorgulu S, Sertbas Y, et al. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of myocardial performance in the evaluation of left ventricular function. Int J Cardiol. 2004; 95(2–3):135–143. DOI: 10.1016/j.ijcard.2003.05.015.

12. lausen P, Mersebach H, Nielsen B, et al. Hypothyroidism is associated with signs of endothelial dysfunction despite 1-year replacement therapy with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 70(6):932–937. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2008.03410.x.

13. Biondi B, Cappola AR, Cooper DS. Subclinical Hypothyroidism: A Review. JAMA. 2019; 322(2):153–160. DOI: 10.1001/jama.2019.9052.

14. Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10):4890–4897. DOI: 10.1210/jc.2003-032061.

15. Walsh JP, Bremner AP, Feddema P, et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(3):1095–1104. DOI: 10.1210/jc.2009-1977.

16. Gumieniak O, Perlstein TS, Hopkins PN, et al. Thyroid function and blood pressure homeostasis in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7):3455–3461. DOI: 10.1210/jc.2003-032143.

17. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001; 344(7):501–519. DOI: 10.1056/NEJM200102153440707.

18. Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr Rev. 2010; 31(2):139–170. DOI: 10.1210/er.2009-0007.

19. Hoit BD, Khoury SF, Shao Y, et al. Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons. Circulation. 1997; 96(2):592–598. DOI: 10.1161/01.cir.96.2.592.

20. Völzke H, Ittermann T, Schmidt CO, et al. Subclinical hyperthyroidism and blood pressure in a population-based prospective cohort study. Eur J Endocrinol. 2009; 161(4):615–621. DOI: 10.1530/EJE-09-0376.

21. Kuzman JA, Gerdes AM, Kobayashi S, et al. Thyroid hormone activates Akt and prevents serum starvation-induced cell death in neonatal rat cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol. 2005; 39(5):841–844. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2005.07.019.

22. Gao N, Zhang W, Zhang YZ, et al. Carotid intimamedia thickness in patients with subclinical hypothyroidism: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2013; 227(1):18–25. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.10.070.

23. Wieshammer S, Keck FS, Waitzinger J, et al. Acute hypothyroidism slows the rate of left ventricular diastolic relaxation. Can J Physiol Pharmacol. 1989; 67(9):1007–1010. DOI: 10.1139/y89-158.

24. Papaioannou GI, Lagasse M, Mather JF, et al. Treating hypothyroidism improves endothelial function. Metabolism. 2004; 53(3):278–279. DOI: 10.1016/j.metabol.2003.10.003.

25. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(5):1715–1723. DOI: 10.1210/jc.2006-1869.

26. Nagasaki T, Inaba M, Kumeda Y, et al. Increased pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(1):154–158. DOI: 10.1210/jc.2005-1342.

27. Masaki M, Komamura K, Goda A, et al. Elevated arterial stiffness and diastolic dysfunction in subclinical hypothyroidism. Circ J. 2014; 78(6):1494–500. DOI: 10.1253/circj.cj-13-1556.

28. Owen PJ, Rajiv C, Vinereanu D, et al. Subclinical hypothyroidism, arterial stiffness, and myocardial reserve. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(6):2126–2132. DOI: 10.1210/jc.2005-2108.

29. Dagre AG, Lekakis JP, Papaioannou TG, et al. Arterial stiffness is increased in subjects with hypothyroidism. Int J Cardiol. 2005; 103(1):1–6. DOI: 10.1016/j.ijcard.2004.05.068.

30. Türemen EE, Çetinarslan B, Şahin T, et al. Endothelial dysfunction and low grade chronic inflammation in subclinical hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis. Endocr J. 2011; 58(5):349–354. DOI: 10.1507/endocrj.k10e-333.

31. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000; 132(4):270– 278. DOI: 10.7326/0003-4819-132-4-200002150-00004.

32. Taddei S, Caraccio N, Virdis A, et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(8):3731–3737. DOI: 10.1210/jc.2003-030039.

33. Дурыгина Е.М., Стронгин Л.Г., Некрасова Т.А. Гемодинамика при сочетании артериальной гипертензии с субклиническим гипотиреозом. Проблемы эндокринологии. 2008; 54(1):13–16. DOI: 10.14341/probl200854113-16.

34. Бычина Е.С., Панченкова Л.А. Функциональные характеристики микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом. Медицинская визуализация. 2013; 6:100–104.

35. Razvi S, Weaver JU, Vanderpump MP, et al. The incidence of ischemic heart disease and mortality in people with subclinical hypothyroidism: reanalysis of the Whickham Survey cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(4):1734–1740. DOI: 10.1210/jc.2009-1749.

36. Савчук Н.О., Кожанова Т.А., Гагарина А.А. и др. Особенности суточного профиля артериального давления и вариабельности сердечного ритма у больных артериальной гипертензией в зависимости от состояния функции щитовидной железы. Таврический медико-биологический вестник. 2018;21(4):57–64.

37. Mancia G, Verdecchia P. Clinical value of ambulatory blood pressure: evidence and limits. Circ Res. 2015; 116(6):1034–1045. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303755.

38. Redon J, Lurbe E. Nocturnal blood pressure versus nondipping pattern: what do they mean? Hypertension. 2008; 51(1):41–42. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.101337.

39. Models E, Refractory IN. Вестник КазНМУ, № 1 – 2014. 2014;204–207.

40. Некрасова Т.А., Стронгин Л.Г., Морозова Е.П. и др. Модифицирующее влияние субклинического гипотиреоза на течение артериальной гипертензии: взаимосвязи со скрытой неэффективностью лечения, суточным профилем артериального давления и состоянием органов-мишеней. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11(2):55–62. DOI: 10.14341/ket2015255-62.

41. Cai Y, Ren Y, Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data. Hypertens Res. 2011; 34(10):1098–1105. DOI: 10.1038/hr.2011.91.

42. Феськова А.А, Дробышева Е.С., Овсянников Е.С. и др. Влияние субклинической гипофункции щитовидной железы на клиническое течение гипертонической болезни. Прикладные информационные аспекты медицины. 2015; 6:35–42.

43. Николаева А.В. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с первичным гипотиреозом и сопутствующей артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2015; 21(4):403–408. DOI:10.18705/1607-419x-2015-21-4-403-408.

44. Савчук Н.О., Кожанова Т.А., Савчук Е.А. и др. Влияние различных вариантов дисфункции щитовидной железы на характер ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2018; 24:538–547. DOI: 10.18705/1607-419X-2018-24-5-538-547.

45. Aghini-Lombardi F, Di Bello V, Talini E, et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2006; 155(1):3–9. DOI: 10.1530/eje.1.02174.

46. Brenta G, Mutti LA, Schnitman M, et al. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its response to L-thyroxine therapy. Am J Cardiol. 2003; 91(11):1327–1330. DOI: 10.1016/s0002-9149(03)00322-9.

47. Chen X, Zhang N, Cai Y, et al. Evaluation of left ventricular diastolic function using tissue Doppler echocardiography and conventional doppler echocardiography in patients with subclinical hypothyroidism aged <60 years: a meta-analysis. J Cardiol. 2013; 61(1):8–15. DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.08.017.

48. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008; 29(1):76–131. DOI: 10.1210/er.2006-0043.

49. Galli E, Pingitore A, Iervasi G. The role of thyroid hormone in the pathophysiology of heart failure: clinical evidence. Heart Fail Rev. 2010; 15(2):155–169. DOI: 10.1007/s10741-008-9126-6.

50. Pingitore A, Iervasi G, Barison A, et al. Early activation of an altered thyroid hormone profile in asymptomatic or mildly symptomatic idiopathic left ventricular dysfunction. J Card Fail. 2006; 12(7):520–526. DOI: 10.1016/j.cardfail.2006.05.009.

51. Chen P, Li S, Lei X, et al. Free triiodothyronine levels and short-term prognosis in chronic heart failure patients with type 2 diabetes. Am J Med Sci. 2015; 350(2):87–94. DOI: 10.1097/MAJ.0000000000000524.

52. Hayashi T, Hasegawa T, Kanzaki H, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes in patients with acute decompensated heart failure. ESC Heart Fail. 2016; 3(3):168–176. DOI: 10.1002/ehf2.12084.

53. Pingitore A, Landi P, Taddei MC, et al. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med. 2005; 118(2):132–136. DOI: 10.1016/j.amjmed.2004.07.052.

54. Mitchell JE, Hellkamp AS, Mark DB, et al. Thyroid function in heart failure and impact on mortality. JACC Heart Fail. 2013; 1(1):48–55. DOI: 10.1016/j.jchf.2012.10.004.

55. Pingitore A, Galli E, Barison A, et al. Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(4):1351–1358. DOI: 10.1210/jc.2007-2210.

56. Holmager P, Schmidt U, Mark P, et al. Long-term L-Triiodothyronine (T3) treatment in stable systolic heart failure patients: a randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled intervention study. Clin Endocrinol (Oxf). 2015; 83(6):931–937. DOI: 10.1111/cen.12648.

57. Müller B, Tsakiris DA, Roth CB, et al. Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease. Eur J Clin Invest. 2001; 31(2):131–137. DOI: 10.1046/j.1365-2362.2001.00777.x.

58. Cantürk Z, Cetinarslan B, Tarkun I, et al. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2003; 13(10):971–977. DOI: 10.1089/105072503322511382.

59. Guldiken S, Demir M, Turgut B, et al. Global fibrinolytic capacity in patients with subclinical hypothyroidism. Endocr J. 2005; 52(3):363–367. DOI: 10.1507/endocrj.52.363.

60. Homoncik M, Gessl A, Ferlitsch A, et al. Altered platelet plug formation in hyperthyroidism and hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(8):3006–3012. DOI: 10.1210/jc.2006-2644.

61. Viswanathan G, Balasubramaniam K, Hardy R, et al. Blood thrombogenicity is independently associated with serum TSH levels in post-non-ST elevation acute coronary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(6):E1050–E1054. DOI: 10.1210/jc.2013-3062.

62. Hueston WJ, Pearson WS. Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia. Ann Fam Med. 2004; 2(4):351–355. DOI: 10.1370/afm.79.

63. Chrysant SG. The current debate over treatment of subclinical hypothyroidism to prevent cardiovascular complications. Int J Clin Pract. 2020; 74(7):e13499. DOI: 10.1111/ijcp.13499.

64. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, et al. Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(16):1781–1796. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.045.

65. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002; 12(4):287–293. DOI: 10.1089/10507250252949405.

66. Iqbal A, Jorde R, Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromsø Study. J Intern Med. 2006; 260(1):53–61. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2006.01652.x.

67. Tanis BC, Westendorp GJ, Smelt HM. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 44(6):643–649. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1996.739560.x.

68. Villar HC, Saconato H, Valente O, et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 2007(3):CD003419. DOI: 10.1002/14651858.CD003419.pub2.

69. Xiaoheng C, Yizhou M, Bei H, et al. General and Specific Genetic Polymorphism of Cytokines-Related Gene in AITD. Mediators Inflamm. 2017; 2017:3916395. DOI: 10.1155/2017/3916395.

70. Nithiyananthan R, Heward JM, Allahabadia A, et al. Polymorphism of the CTLA-4 gene is associated with autoimmune hypothyroidism in the United Kingdom. Thyroid. 2002; 12(1):3–6. DOI: 10.1089/105072502753451896.

71. Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов аутоиммунных заболеваний у лиц с семейными случаями диффузного токсического зоба и аутоиммунного тиреоидита. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2016; 12(2):46–54 DOI:10.14341/ket2016246-54.

72. Piacentini S, Monaci PM, Polimanti R, et al. GSTO2*N142D gene polymorphism associated with hypothyroidism in Italian patients. Mol Biol Rep. 2013; 40(2):1967–1971. DOI: 10.1007/s11033-012-2253-0.

73. Shields BM, Freathy RM, Knight BA, et al. Phosphodiesterase 8B gene polymorphism is associated with subclinical hypothyroidism in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(11):4608–4612. DOI: 10.1210/jc.2009-1298.

74. Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, et al. Hypothyroidism. Lancet. 2017; 390(10101):1550–1562. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30703-1.

75. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(12):4575–4582. DOI: 10.1210/jc.2007-1499.

76. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012; 18(6):988–1028. DOI: 10.4158/EP12280.GL.

77. Ilic S, Tadic M, Ivanovic B, et al. Left and right ventricular structure and function in subclinical hypothyroidism: the effects of one-year levothyroxine treatment. Med Sci Monit. 2013; 19:960–968. DOI: 10.12659/MSM.889621.

78. Stott DJ, Rodondi N, Bauer DC, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017; 377(14):e20. DOI: 10.1056/NEJMc1709989.

79. Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018; 320(13):1349–1359. DOI: 10.1001/jama.2018.13770.

80. Aziz M, Kandimalla Y, Machavarapu A, et al. Effect of thyroxin treatment on carotid intima–media thickness (CIMT) reduction in patients with subclinical hypothyroidism (SCH): A meta-analysis of clinical trials. J Atheroscler Thromb. 2017; 24:643–659. DOI:10.5551/jat.39917.

81. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 752.

82. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013; 2(4):215–228. DOI: 10.1159/000356507.

83. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012; 18(6):988–1028. DOI: 10.4158/EP12280.GL.

84. Redford C, Vaidya B. Subclinical hypothyroidism: Should we treat? Post Reprod Health. 2017; 23(2):55–62. DOI: 10.1177/2053369117705058.

85. Fletcher AK, Weetman AP. Hypertension and hypothyroidism. J Hum Hypertens. 1998; 12(2):79–82. DOI: 10.1038/sj.jhh.1000574.

86. Dernellis J, Panaretou M. Effects of thyroid replacement therapy on arterial blood pressure in patients with hypertension and hypothyroidism. Am Heart J. 2002; 143(4):718–724. DOI: 10.1067/mhj.2002.120766.

87. Pandrc MS, Ristić A, Kostovski V, et al. Calculation of left ventricular volumes and systolic indices in monitoring the therapeutic effect of levothyroxine replacement therapy in subclinical hypothyroidism. Int J Clin Pract. 2021; 75(10):e14577. DOI: 10.1111/ijcp.14577.