Белок S100b как биологический маркер повреждения нервной ткани у лабораторных животных в доклинических исследованиях

Актуальность. Для доклинических исследований лекарственных средств актуальной задачей является выбор специфических биохимических маркеров, отражающих повреждения центральной нервной системы в токсикологических и фармакологических экспериментах. Одним из таких маркеров может являться белок S100b, уровень которого позволит оценивать повреждение центральной нервной системы различного генеза. Цель. Целью исследования являлась оценка изменения уровня белка S100b в крови крыс и мышей, в гомогенатах головного мозга мышей при повреждениях тканей мозга различного генеза. Материалы и методы. Исследование проводилось на самцах аутбредных крыс и мышей. Суммарно было использовано 62 животных: 47 крыс и 15 мышей. Для определения концентрации белка S100b методом иммуноферментного анализа использовали наборы Lifespan Biosciences (США): Rat S100b/S100 beta Elisa kit (Sandwich Elisa) — для крыс и Mouse S100b/S100 beta Elisa kit (Sandwich Elisa) — для мышей. Статистический анализ выполняли с помощью лицензированного программного обеспечения GraphPad Prism 9. Результаты. Изменения концентрации белка S100b изучали на моделях алкогольной нейропатии, билатеральной и фокальной церебральной ишемии, черепно-мозговой травмы. Формирование всех патологий приводило к повышению концентрации белка S100b как в плазме крови, так и в тканях головного мозга (при черепно-мозговой травме). Для алкогольной нейропатии, фокальной церебральной ишемии и черепно-мозговой травмы изменения уровня этого маркера достигали статистической значимости. Заключение. Повышение концентрации S100b является признаком повреждения нейронов в результате воздействия ишемических, травматических и токсических факторов, а также при гипогликемических состояниях. Таким образом, белок S100b может применяться в доклинических исследованиях в качестве маркера повреждения головного мозга, реагирующего на повреждения различного генеза в исследованиях фармакодинамики и фармакологической безопасности лекарственных препаратов.

1. Arrais AC, et al. S100B protein: general characteristics and pathophysiological implications in the Central Nervous System //International Journal of Neuroscience. 2022;132:313–321. DOI: 10.1080/00207454.2020.1807979

2. Gonzalez LL, Garrie K, Turner MD. Role of S100 proteins in health and disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2020; 1867( 6):118677. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118677

3. Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) //Biochemical and biophysical research communications. 2004; 322(4):1111–1122. DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.07.096

4. Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. Практическое применение белка S-100B при острой цереброваскулярной патологии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2014; 2:63–71.

5. Lue LF, Yan SD, Stern DM, et al. Preventing activation of receptor for advanced glycation endproducts in Alzheimer’s disease. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005;4(3):249–266. DOI: 10.2174/1568007054038210.

6. Белобородова Н.В., Дмитриева И.Б., Черневская Е.А. Диагностическая значимость белка s100b при критических состояниях. Общая реаниматология. 2011;7(6):72–76. DOI: 10.15360/1813-9779-2011-6-72.

7. Donato R, Sorci G, Riuzzi F, et al. S100B’s double life: intracellular regulator and extracellular signal. Biochim Biophys Acta. 2009;1793(6):1008–1022. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2008.11.009.

8. Heizmann CW. The multifunctional S100 protein family. Methods Mol Biol. 2002;172:69–80. DOI: 10.1385/1-59259-183-3:069.

9. Траилин А.В., Левада О.А. Белок S100В: нейробиология, значение при неврологической и психиатрической патологии. Международный неврологический журнал. 2009; (1):166–175].

10. Wang KK, Yang Z, Zhu T, et al. An update on diagnostic and prognostic biomarkers for traumatic brain injury. Expert Rev Mol Diagn. 2018; 18(2):165–180. DOI: 10.1080/14737159.2018.1428089.

11. Sandhir R, Onyszchuk G, Berman NE. Exacerbated glial response in the aged mouse hippocampus following controlled cortical impact injury. Exp Neurol. 2008; 213(2):372–380. DOI: 10.1016/j.expneurol.2008.06.013.

12. Kellermann I, Kleindienst A, Hore N, et al. Early CSF and Serum S100B Concentrations for Outcome Prediction in Traumatic Brain Injury and Subarachnoid Hemorrhage. Clin Neurol Neurosurg. 2016;145:79–83. DOI: 10.1016/j.clineuro.2016.04.005.

13. Di Battista AP, Buonora JE, Rhind SG, et al. Blood Biomarkers in Moderate-To-Severe Traumatic Brain Injury: Potential Utility of a Multi-Marker Approach in Characterizing Outcome. Front Neurol. 2015;6:110. DOI:10.3389/fneur.2015.00110.

14. Celikbilek A, Akyol L, Sabah S, et al. S100B as a glial cell marker in diabetic peripheral neuropathy. Neuroscience letters. 2014;558:53–57. DOI: 10.1016/j.neulet.2013.10.067.

15. Кашкин В.А. Анальгетический эффект кардиотонических стероидов на фоне алкогольной нейропатии у крыс. Интегративная физиология. 2020;1(2):133–139]. DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-2-133-139.

16. Chen Y, Constantini S, Trembovler V, et al. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits. J Neurotrauma. 1996; 13(10):557–568. DOI: 10.1089/neu.1996.13.557.

17. Flierl MA, Stahel PF, Beauchamp KM, et al. Mouse closed head injury model induced by a weight-drop device. Nat Protoc. 2009;4(9):1328–1337. DOI:10.1038/nprot.2009.148.

18. Tsenter J, Beni-Adani L, Assaf Y, et al. Dynamic changes in the recovery after traumatic brain injury in mice: effect of injury severity on T2-weighted MRI abnormalities, and motor and cognitive functions. J Neurotrauma. 2008;25(4):324–333. DOI:10.1089/neu.2007.0452.

19. Aski ML, Rezvani ME, Khaksari M, et al. Neuroprotective effect of berberine chloride on cognitive impairment and hippocampal damage in experimental model of vascular dementia. Iran J Basic Med Sci. 2018; 21(1):53–58. DOI: 10.22038/IJBMS.2017.23195.5865.

20. Cechetti F, Worm PV, Pereira LO, et al. The modified 2VO ischemia protocol causes cognitive impairment similar to that induced by the standard method, but with a better survival rate. Braz J Med Biol Res. 2010;43(12):1178–1183. DOI: 10.1590/s0100-879x2010007500124.

21. Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, et al. Experimental studies of ischemic brain edema. 1. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Jpn J Stroke. 1986; 85:1–8. DOI: 10.3995/jstroke.8.1.

22. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, et al. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84.

23. Dimopoulos C, Damaskos C, Papadakis M, et al. Expression of S100B protein in ischemia/reperfusion-induced brain injury after cyclosporine therapy: a biochemical serum marker with prognostic value? Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2019;(25): 1637. DOI: 10.12659/MSM.912810.

24. Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Кашкин В.А. и др. Влияние умеренной гипогликемии на уровень белка S100b в крови и гиппокампе крыс. Лабораторные животные для научных исследований. 2019;(1):95–107. DOI: 10.29296/2618723X-2019-01-07.

25. Michetti F, D’Ambrosi N, Toesca A, et al. The S100B story: from biomarker to active factor in neural injury. J Neurochem. 2019;148(2):168–187. DOI: 10.1111/jnc.14574.

26. Michetti F, Clementi ME, Di Liddo R, et al. The S100B Protein: A Multifaceted Pathogenic Factor More Than a Biomarker. Int J Mol Sci. 2023; 24(11):9605. DOI: 10.3390/ijms24119605.

27. Pham N, Fazio V, Cucullo L, et al. Extracranial sources of S100B do not affect serum levels [published correction appears in PLoS One. 2010;5(10). DOI: 10.1371/annotation/bdcb41f2-a320-4401-a6ab-86e71738597e]. PLoS One. 2010;5(9):e12691. DOI: 10.1371/journal.pone.0012691

28. Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P, HenryBenitez M, et al. Summer/winter changes in serum S100B protein concentration as a source of research variance. J Psychiatr Res. 2013;47(6):791–795. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2013.03.001.

29. Kural A, Tekin Neijmann S, Toker A, et al. Evaluation of rat major celluler prion protein for early diagnosis in experimental rat brain trauma model. Turkish Journal of Trauma and Emergency Surgery. 2020;26(1):1–8. DOI: 10.5505/tjtes.2018.46923.

30. Netto CB, Conte S, Leite MC, et al. Serum S100B protein is increased in fasting rats. Arch Med Res. 2006;37(5):683–686. DOI: 10.1016/j.arcmed.2005.11.005.