β-(2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6-(5-фенил-2Н-тетразол-2-ил) тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Синтез и компьютерный прогноз биологической активности.

Актуальность. Актуальной проблемой создания отечественного производства современных лекарственных средств в условиях санкционного давления является молекулярный дизайн и разработка рациональных методов синтеза активных фармацевтических ингредиентов оригинальных препаратов и молодых генериков.

Цель. В настоящей работе выполнен компьютерный прогноз биологической активности β-(2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил) тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола 1 — соединения, в молекуле которого присутствуют два перспективных фармакофорных фрагмента: тетразолил и галактопиранозил. Оба фрагмента изучаемой молекулы активно используются ведущими научными центрами для молекулярного конструирования и синтеза перспективных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) современных лекарственных средств.

Материалы и методы. С этой целью использовали последние версии программы PASS в сочетании с молекулярным докингом и скорингом в программе AutoDock Vina.

Результаты. На основании данных компьютерного прогноза показано, что описываемое соединение может обладать мультитаргетной биологической активностью.

Заключение. Предложен рациональный, пригодный для масштабирования метод синтеза соединения 1, которое рекомендовано для тестирования in vitro, in vivo активности.

1. План мероприятий («дорожная карта») по развитию производства малотоннажной химии в Российской Федерации на период до 2030 года (утв. распоряжением Правительства РФ от 15 декабря 2017 г. № 2834-р).

2. Rao CS. The Chemistry of Process Development in Fine Chemical and Pharmaceutical Industry, 2nd Edition. Wiley, 2007. P. 1328. ISBN: 978-0-470-31995-6.

3. Попова Е.А., Трифонов Р.Е., Островский В.А. Тетразолы для биомедицины. Успехи химии, 2019; 88(6):644–676. DOI: 10.1070/RCR4864.

4. Huang X, Zhang B, Xu H. Synthesis of some monosaccharide-related ester derivatives as insecticidal and acaricidal agents. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017; 27(18):4336–4340. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.031.

5. El-Sayed HA, Moustafa AH, Haikal AE-FZ, et al. Synthesis, antitumor, and antimicrobial activity of 40(4-chlorophenyl)-3-cyano-2-(β-O-glycosyloxy)-6-thien2-yl)nicotinonitrile. Eur. J. Med. Chem. 2011;47(7):2948– 2954. DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.04.019.

6. Herr RJ. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. Bioorg. Med. Chem. 2002;10(11):3379–3393. DOI: 10.1016/ s0968-0896(02)00239-0.

7. Ostrovskii VA, Popova EA, Trifonov RE. Tetrazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV. Oxford: Elsevier. 2022;6:182–232. DOI: 10.1016/B978-012-818655-8.00131-1.

8. Певзнер Л.М., Петров М.Л., Эрхитуева Е.Б. и др. Синтез гликозидов с 4-(4-гидроксифенил)-1,2,3-тиаи селенатиазольными агликонами. Журнал общей химии. 2019;89(7):038–1046. DOI: 10.1134/ S1070363219070089.

9. Joubert P, Beaupere D, Wadouachi A, et al. J. Nat. Products. 2004; 67:348–351. DOI: 10.1021/np030281z.

10. Kun S, Bokor É, Sipos Á, et al. Synthesis of New Cand N-β-D-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase. Molecules. 2018;23(3):666. DOI: 10.3390/molecules23030666.

11. Kyriakis E, Karra AG, Papaioannou O, et al. The architecture of hydrogen and sulfur σ-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-βD-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-β-D glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design. Bioorg. Med. Chem. 2019; 28(1):115196. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115196.

12. Kubinyi H, Folkers G, Martin YC. 3D QSAR in Drug Design: ligand-protein interactions and molecular similarity. Kluwer Academic Publishers, 2002. P. 428 p.

13. Хёльтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д. и др. Молекулярное моделирование: теория и практика. 3-е изд. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2015. С. 309.

14. Поройков В.В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии. Биомедицинская химия. 2020;66(1):30–41. DOI: 10.1134/s1990750820030117.

15. Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996;6(3):402–406. DOI: 10.1016/s0959-440x(96)80061-3.

16. Parthasarathy S, Cady RK, Kraushaar DS, et al. Inhibition of diacylglycerol: CDPcholine cholinephosphotransferase activity by dimethylaminoethylp-clorophenoxyacetate. Lipids. 1978;13(2):161–164. DOI: 10.1007/bf02533260.

17. Green BD, Flatt PR, Bailey CJ. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes and Vascular Disease Research. 2006;3(3):159–165. DOI: 10.3132/dvdr.2006.024.

18. De Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, Beugeling C, et al. Coronaviruses and arteriviruses display striking differences in their cyclophilin A-dependence during replication in cell culture. Virology, 2018;517:148–156. DOI: 10.1016/j.virol.2017.11.022.

19. Ostrovskii VA, Koren AO. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles. Heterocycles. 2000;53(6):1421– 1448. DOI: 10.3987/rev-00-530.

20. Greene Th, Wuts PGM. Protected groups in Organic Synthesis. Third Edition. John Willey & Sons, Inc. N.Y., Chichester, Brisbane, Toronto, Syngapore. 1999. P. 779.

21. Dehmlow E, Dehmlow S. Mezhfaznyy kataliz. Moscow: Mir Publ., 1987. P. 485. In Russian [Демлов Э., Демлов З. Межфазный катализ. М.: Мир. 1987. С. 485].

22. Колдобский Г.И., Островский В.А., Осипова Т.Ф. Межфазный катализ в химии гетероциклических соединений. Химия гетероциклических соединений. 1983;11:1443–1459. DOI: 10.1007/bf00515343.

23. Гольдберг Ю.Ш. Избранные главы межфазного катализа. Рига: Зинатне. 1989. С. 554.

24. Островский В.А. Гибкая производственная система «АЗОЛЫ». Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). 2013;28(47):39–42.