Ослепление (маскировка) в доклинических исследованиях как возможный инструмент повышения воспроизводимости и трансляционности данных (литературный обзор)

   Актуальность. Качество и результативность доклинических исследований лекарственных средств гарантируют безопасность проведения клинических исследований. Несмотря на многочисленные меры, принимаемые мировым научным сообществом, до сих пор невозможно полностью преодолеть трансляционные барьеры и повысить воспроизводимость получаемых результатов. Наиболее значимыми процедурами, способствующими повышению надежности исследований in vivo, являются рандомизация и ослепление (маскировка). Проведение рандомизации не требует привлечения существенных ресурсов, возможные методы описаны достаточно полно и широко используются испытательными центрами. В отличие от рандомизации, ослепление является более трудоемким процессом.

   Цель исследования. Провести анализ научной литературы, посвященной использованию ослепления в доклинических исследованиях, для дальнейшего составления алгоритма этой процедуры в условиях конкретного испытательного центра.

   Материалы и методы. Поиск публикаций выполняли в базах данных PubMed и Google Scholar. В обзор включали публикации, доступные для поиска на 30 апреля 2023 года.

   Результаты. Проведен анализ литературы, посвященной ослеплению в доклинических исследованиях, рассмотрены методы ослепления и этапы научной работы, на которых возможно проводить эту процедуру. Предложен алгоритм частичного ослепления исследования, не требующий привлечения дополнительных специалистов. Показано, что применение ослепления позволяет повысить надежность полученных данных. При невозможности проведения полного ослепления требуется оценить, какие этапы доклинического исследования могут быть ослеплены. Для выполнения ослепления в доклиническом центре должны быть разработаны и внедрены соответствующие процедуры.

   Заключение. Предложенный алгоритм частичного ослепления может значительно снизить непреднамеренное влияние специалиста(ов) на эксперимент или интерпретацию полученных данных.

1. Александров И.В., Егорова Е.И., Васина Е.Ю. и др. Экспериментальные исследования на животных в эпоху трансляционной медицины. Какими им быть? Трансляционная медицина. 2017; 4(2): 52–70. DOI: 10.18705/2311-4495-2017-4-2-52-70.

2. Шмонин А.А., Мальцева М.Н., Мельникова Е.В. и др. Доклинические исследования лекарственных средств на биологических моделях инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117(12–2): 45–52. DOI: 10.17116/jnevro201711712245-52.

3. Karp NA, Pearl EJ, Stringer EJ, et al. A qualitative study of the barriers to using blinding in in vivo experiments and suggestions for improvement. PLoS Biol. 2022; 20(11): e3001873. DOI: 10.1371/journal.pbio.3001873.

4. Tuyttens FAM., de Graaf S, Heerkens JLT. Observer bias in animal behaviour research: can we believe what we score, if we score what we believe?. Animal Behaviour. 2014; 90: 273–280. DOI: 10.1016/j.anbehav.2014.02.007.

5. Cordaro L, Ison JR. Psychology of the scientist: X. Observer bias in classical conditioning of the planarian. Psychological Reports. 1963; 13(3): 787–789. DOI: 10.2466/pr0.1963.13.3.787.

6. van Wilgenburg E, Elgar MA. Confirmation Bias in Studies of Nestmate Recognition: A Cautionary Note for Research into the Behaviour of Animals. PLoS ONE. 2013; 8(1): e53548. DOI:10.1371/journal.pone.0053548.

7. Vesterinen HM, Sena ES, ffrench-Constant C, et al. Improving the translational hit of experimental treatments in multiple sclerosis. Mult Scler. 2010; 16(9): 1044–1055. DOI: 10.1177/1352458510379612.

8. Macleod MR, van der Worp HB, Sena ES, et all. Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality. Stroke. 2008; 39(10): 2824–2829. DOI: 10.1161/STROKEAHA.108.515957.

9. Reichlin TS, Vogt L, Wurbel H. The Researchers’ View of Scientific Rigor-Survey on the Conduct and Reporting of In Vivo Research. PLoS ONE. 2016; 11(12): e0165999]. DOI: 10.1371/journal.pone.0165999.

10. Kilkenny C, Parsons N, Kadyszewski E, et al. Survey of the quality of experimental design, statistical analysis and reporting of research using animals. PLoS One; 2009; 30 4(11): e7824. DOI: 10.1371/journal.pone.0007824.

11. Macleod MR, Lawson McLean A, Kyriakopoulou A, et al. Risk of bias in reports of in vivo research: a focus for improvement. PLoS Biol. 2015; 13(10): e1002273. DOI: 10.1371/journal.pbio.1002273.

12. Menke J, Roelandse M, Ozyurt B, et al. The Rigor and Transparency Index Quality Metric for Assessing Biological and Medical Science Methods. iScience. 2020; 23(11): 101698. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101698.

13. Bespalov A, Wicke K, Castagné V. Blinding and Randomization. Good Research Practice in Non-Clinical Pharmacology and Biomedicine. Handbook of Experimental Pharmacology. 2019; 257. Springer, Cham. DOI: 10.1007/164_2019_279.

14. du Sert NP, Ahluwalia A, Alam S, et al. Reporting animal research: Explanation and elaboration for the ARRIVE guidelines 2.0. PLoS Biol. 2020; 18(7): e3000411. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000411.

15. Jakobsen JC, Gluud C, Wetterslev J, et al. When and how should multiple imputation be used for handling missing data in randomised clinical trials — a practical guide with flowcharts. BMC Med Res Methodol. 2017; 17(1): 162. DOI: 10.1186/s12874-017-0442-1.

16. Holman C, Piper SK, Grittner U, et al. Where have all the rodents gone? The effects of attrition in experimental research on cancer and stroke. PLoS Biol. 2016; 14(1): e1002331. DOI: 10.1371/journal.pbio.1002331.

17. Genther-Schroeder ON, Branine ME, Hansen SL. Effects of increasing supplemental dietary Zn concentration on growth performance and carcass characteristics in finishing steers fed ractopamine hydrochloride. J Anim Sci. 2018; 96(5): 1903–1913. DOI: 10.1093/jas/sky094.

18. Leung V, Rousseau-Blass F, Beauchamp G, et all. ARRIVE has not ARRIVEd: Support for the ARRIVE (Animal Research: Reporting of in vivo Experiments) guidelines does not improve the reporting quality of papers in animal welfare, analgesia or anesthesia. PLoS ONE. 2018; 13(5): e0197882. DOI: 10.1371/journal.pone.0197882.

19. Болсуновская Ю.Р., Енгалычева Г.Н., Ивкин Д.Ю. и др. Дизайн фармакологического эксперимента. Внедрение принципов ARRIVE в работу исследовательских центров. Консультант GLP-Planet. 2022. Мнение фармацевтической отрасли: монография / Под ред. В. Г. Макарова и В. Н. Шестакова. Санкт-Петербург: НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», 2022. 248 с. с илл. DOI: 10.57034/978-5-6048955-0-4-s3.

20. Hurst JL, West RS. Taming anxiety in laboratory mice. Nat Methods. 2010; 7(10): 825–826. DOI: 10.1038/nmeth.1500.