Молекулярные основы амилоидного поражения миокарда: не только ATTR и AL. Клинический случай

Нарушение работы системы протеостаза и накопление конформационно-измененных белков в миокарде — одна из новых концепций патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН). Мы предположили, что помимо хорошо изученных форм транстиретинового (ATTR) и AL-амилоидоза, у ряда пациентов может развиваться амилоидное поражение миокарда из ранее не описанных амилоидных предшественников, в связи с нарушением фолдинга структурных белков миокарда. Мы приводим описание клинического случая пациента с гипертрофическим и рестриктивным фенотипом кардиомиопатии, клиникой бивентрикулярной сердечной недостаточности, потребовавшей решения вопроса о трансплантации сердца, у которого были исключены известные формы амилоидоза.

По данным генетического тестирования у пациента была выявлена протяженная делеция в гене гигантского протеина тайтина (TTN). С помощью методов биоинформатического анализа и молекулярного моделирования мы показываем, как данная мутация потенциально могла привести к разворачиванию соответствующего ему белка и открытию мотивов, склонных к агрегации, для межмолекулярных взаимодействий и, таким образом, придать данному протеину амилоидогенные свойства.

Полученные результаты позволяют более детально расшифровать молекулярный патогенез ХСН на фоне кардиомиопатий и послужить планированию дальнейших исследований с целью индивидуального профилирования рисков при различных формах амилоидоза и разработки более персонализированного лечения таких пациентов в будущем.

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.

2. Lippi G, Sanchis-Gomar F. Global epidemiology and future trends of heart failure. AME Med J. 2020;5:15. DOI: 10.21037/amj.2020.03.03.

3. Gouveia M, Schmidt C, Teixeira M, et al. Characterization of Plasma SDS-Protein Aggregation Profile of Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Cardiovasc Transl Res. 2022. DOI: 10.1007/s12265-022-10334-w.

4. Henning RH, Brundel BJJM. Proteostasis in cardiac health and disease. Nat Rev Cardiol. 2017;14(11):637–653. DOI: 10.1038/nrcardio.2017.89.

5. Ayyadevara S, Mercanti F, Wang X, et al. Age- and Hypertension-Associated Protein Aggregates in Mouse Heart Have Similar Proteomic Profiles. Hypertension. 2016;67(5):1006–1013. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06849.

6. Hahn VS, Yanek LR, Vaishnav J, et al. Endomyocardial Biopsy Characterization of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Prevalence of Cardiac Amyloidosis. JACC Heart Fail. 2020;8(9):712–724. DOI: 10.1016/j.jchf.2020.04.007.

7. Gouveia M, Xia K, Colón W, et al. Protein aggregation, cardiovascular diseases, and exercise training: Where do we stand? Ageing Res Rev. 2017;40:1–10. DOI: 10.1016/j.arr.2017.07.005.

8. Predmore JM, Wang P, Davis F, et al. Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies. Circulation. 2010;121(8):997–1004. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557.

9. Rubin J, Maurer MS. Cardiac Amyloidosis: Overlooked, Underappreciated, and Treatable. Annu Rev Med. 2020;71:203–219. DOI: 10.1146/annurev-med-052918-020140.

10. Baker KR, Rice L. The amyloidoses: clinical features, diagnosis and treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012;8(3):3–7. DOI: 10.14797/mdcj-8-3-3.

11. Sawaya MR, Hughes MP, Rodriguez JA, et al. The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis. Cell. 2021;184(19):4857–4873. DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.013.

12. Kajava AV, Baxa U, Steven AC. Beta arcades: recurring motifs in naturally occurring and disease-related amyloid fibrils. FASEB J. 2010;24(5):1311–1319. DOI: 10.1096/fj.09-145979.

13. Makin OS, Serpell LC. Structures for amyloid fibrils. FEBS J. 2005;272(23):5950–5961. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.05025.x.

14. Morimoto RI. Cell-Nonautonomous Regulation of Proteostasis in Aging and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(4):a034074. DOI: 10.1101/cshperspect.a034074.

15. Klaips CL, Jayaraj GG, Hartl FU. Pathways of cellular proteostasis in aging and disease. J Cell Biol. 2018;217(1):51–63. DOI: 10.1083/jcb.201709072.

16. Ihne S, Morbach C, Obici L, et al. Amyloidosis in Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2019;16(6):285–303. DOI: 10.1007/s11897-019-00446-x.

17. Yamamoto H, Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail. 2019;6(6):1128–1139. DOI: 10.1002/ehf2.12518.

18. Blancas-Mejia LM, Misra P, Dick CJ, et al. Immunoglobulin light chain amyloid aggregation. Chem Commun (Camb). 2018;54(76):10664–10674. DOI: 10.1039/c8cc04396e.

19. Mann BK, Bhandohal JS, Cobos E, et al. LECT2 amyloidosis: what do we know? J Investig Med. 2022;70(2):348–353. DOI: 10.1136/jim-2021-002149.

20. Arias CQ, Martic S. Gelsolin Amyloidosis: aggregation propensities of wild and mutant peptides and their inhibition. Alzheimer’s Dement. 2021;17(S2):e058332. DOI: 10.1002/alz.058332.

21. Olivé M, Abdul-Hussein S, Oldfors A, et al. New cardiac and skeletal protein aggregate myopathy associated with combined MuRF1 and MuRF3 mutations. Hum Mol Genet. 2015;24(13):3638–3650. DOI: 10.1093/hmg/ddv108.

22. Zaganas I, Mastorodemos V, Spilioti M, et al. Genetic cause of heterogeneous inherited myopathies in a cohort of Greek patients. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100682. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100682.

23. Yilmaz A, Bauersachs J, Bengel F, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol. 2021;110(4):479–506. DOI: 10.1007/s00392-020-01799-3.

24. Protein Data Bank. https://www.rcsb.org

25. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583–589. DOI: 10.1038/s41586-02103819-2.

26. Mirdita M, Schütze K, Moriwaki Y, et al. ColabFold: making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022;19(6):679–682. DOI: 10.1038/s41592-02201488-1.

27. Falgarone T, Villain É, Guettaf A, et al. TAPASS: Tool for annotation of protein amyloidogenicity in the context of other structural states. J Struct Biol. 2022;214(1):107840. DOI: 10.1016/j.jsb.2022.107840.

28. TAPASS — Tool for Annotation of Protein Amyloidogenicity in the context of other Structural States. https://bioinfo.crbm.cnrs.fr/index.php?route=tools&tool=32

29. Winkler PA, Huang Y, Sun W, et al. Electron cryomicroscopy structure of a human TRPM4 channel. Nature. 2017;552(7684):200–204. DOI: 10.1038/nature24674.

30. Osmanli Z, Falgarone T, Samadova T, et al. The Difference in Structural States between Canonical Proteins and Their Isoforms Established by Proteome-Wide Bioinformatics Analysis. Biomolecules. 2022;12(11):1610. DOI: 10.3390/biom12111610.

31. Schrödinger Technical. The PyMOL Molecular Graphics System. https://pymol.org/2/(2015)

32. Azad A, Poloni G, Sontayananon N, et al. The giant titin: how to evaluate its role in cardiomyopathies. J Muscle Res Cell Motil. 2019;40(2):159–167. DOI: 10.1007/s10974019-09518-w.

33. Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554–1568. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab072.

34. Yan WF, Gao Y, Zhang Y, et al. Impact of type 2 diabetes mellitus on left ventricular diastolic function in patients with essential hypertension: evaluation by volumetime curve of cardiac magnetic resonance. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):73. DOI: 10.1186/s12933-021-01262-1.