Внедрение многоцентрового дизайна на доклиническом этапе для преодоления трансляционных барьеров в клинических исследованиях

Введение. Процесс трансляции результатов отдельных доклинических исследований (ДКИ) в клиническую практику сопровождается существенным количеством неудач и сопряжен со значительными временными и финансовыми затратами. Неудовлетворительный дизайн отдельных ДКИ и отчетность, представляемая после проведения экспериментов in vivo на одной испытательной площадке, не позволяют преодолеть трансляционные барьеры и повысить воспроизводимость получаемых результатов. Актуальным становится проведение многоцентровых доклинических исследований (мДКИ) для подтверждения эффективности лекарственных средств и повышения шансов успешной трансляции доклинических результатов в клиническую практику.

Цель. Провести описательный анализ научной литературы, посвященной мДКИ, при изучении фармакологической активности новых лекарственных средств.

Материалы и методы. Поиск публикаций выполняли в базах данных PubMed и Google Scholar. В обзор включали публикации, доступные для поиска на 16 октября 2022 года.

Результаты. Показано, что одноцентровые исследования, как правило, не позволяют точно предсказать величину эффекта, а большие размеры выборки делают оценку величины эффекта еще менее точной.

Выводы. Возможно, основной целью мДКИ должна быть не количественная оценка размера эффекта на нескольких испытательных площадках, как это позиционируется в зарубежной доклинической практике, важнее оценить направленность эффекта, включая его «устойчивость», а также выявить источники гетерогенности между исследованиями, проведенными в разных центрах (лабораториях).

1. Llovera G, Liesz A. The next step in translational research: lessons learned from the first preclinical randomized controlled trial. J Neurochem. 2016; 139 Suppl 2:271–279. DOI: 10.1111/jnc.13516.

2. Pound P, Ritskes-Hoitinga M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. J Transl Med. 2018; 16(1):304. DOI: 10.1186/s12967-018-1678-1.

3. Mullane K, Williams M. Preclinical Models of Alzheimer’s Disease: Relevance and Translational Validity. Curr Protoc Pharmacol. 2019; 84(1):e57. DOI: 10.1002/cpph.57.

4. Bonapersona V, Hoijtink H, RELACS, et al. RePAIR: a power solution to animal experimentation. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/864652v1 (December 2019)

5. Turner PV, Barbee RW. Responsible Science and Research Animal Use. ILAR J. 2019; 60(1):1–4. DOI: 10.1093/ilar/ilz020.

6. Sena ES, Currie GL, McCann SK, et al. Systematic reviews and meta-analysis of preclinical studies: why perform them and how to appraise them critically. J Cereb Blood Flow Metab. 2014; 34(5):737–742. DOI: 10.1038/jcbfm.2014.28.

7. McGonigle P, Williams M. Preclinical Pharmacology and Toxicology - Contributions to the Translational Interface. In: Reference Module in Biomedical Sciences. Elsevier: 2017. DOI: 10.1016/B978-0-12-801238-3.05242-9.

8. Silva Lima B, Videira MA. Toxicology and Biodistribution: The Clinical Value of Animal Biodistribution Studies. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018; 8:183–197. DOI: 10.1016/j.omtm.2018.01.003.

9. Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., Горячев Д.В. Стандарты качества доклинических фармакологических исследований. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019; 9(4):248–255. DOI: 10.30895/1991-2919-2019-9-4-248-255.

10. World Health Organization. UNDP/World Bank/ WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Quality practices in basic biomedical research (QPBR) training manual. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44293(2010)

11. Hooijmans CR, IntHout J, Ritskes-Hoitinga M, et al. Meta-analyses of animal studies: an introduction of a valuable instrument to further improve healthcare. ILAR J. 2014; 55(3):418–426. DOI: 10.1093/ilar/ilu042.

12. Huang W, Percie du Sert N, Vollert J, et al. General Principles of Preclinical Study Design. In: Handb Exp Pharmacol. 2020; 257:55–69. DOI: 10.1007/164_2019_277.

13. Drude NI, Martinez Gamboa L, Danziger M, et al. Improving preclinical studies through replications. Elife. 2021; 10:e62101. DOI: 10.7554/eLife.62101.

14. Design preclinical studies for reproducibility. Nat Biomed Eng. 2018; 2(11):789–790. DOI: 10.1038/s41551-018-0322-y.

15. Percie du Sert N, Hurst V, Ahluwalia A, et al. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research. PLoS Biol. 2020; 18(7):e3000410. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000410.

16. Kimmelman J, Mogil JS, Dirnagl U. Distinguishing between exploratory and confirmatory preclinical research will improve translation. PLoS Biol. 2014; 12(5):e1001863. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001863.

17. Balduini W, Carloni S, Cimino M. Preclinical randomized controlled multicenter trials (pRCT) in stroke research: a new and valid approach to improve translation? Ann Transl Med. 2016; 4(24):549. DOI: 10.21037/atm.2016.12.41.

18. Llovera G, Hofmann K, Roth S, et al. Results of a preclinical randomized controlled multicenter trial (pRCT): Anti-CD49d treatment for acute brain ischemia. Sci Transl Med. 2015; 7(299):299ra121. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa9853.

19. Jones SP, Tang XL, Guo Y, et al. The NHLBIsponsored Consortium for preclinicAl assESsment of cARdioprotective therapies (CAESAR): a new paradigm for rigorous, accurate, and reproducible evaluation of putative infarct-sparing interventions in mice, rabbits, and pigs. Circ Res. 2015; 116(4):572–586. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305462.

20. Deruelle T, Kober F, Perles-Barbacaru A, et al. A Multicenter Preclinical MRI Study: Definition of Rat Brain Relaxometry Reference Maps. Front Neuroinform. 2020; 14:22. DOI: 10.3389/fninf.2020.00022.

21. Mannheim JG, Mamach M, Reder S, et al. Reproducibility and Comparability of Preclinical PET Imaging Data: A Multicenter Small-Animal PET Study. J Nucl Med. 2019; 60(10):1483–1491. DOI: 10.2967/jnumed.118.221994

22. Reimer KA, Jennings RB, Cobb FR, et al. Animal models for protecting ischemic myocardium: results of the NHLBI Cooperative Study. Comparison of unconscious and conscious dog models. Circ Res. 1985; 56(5):651–665. DOI: 10.1161/01.res.56.5.651.

23. Crabbe JC, Wahlsten D, Dudek BC. Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment. Science. 1999; 284(5420):1670–1672. DOI: 10.1126/science.284.5420.1670.

24. Spoerke N, Zink K, Cho SD, et al. Lyophilized plasma for resuscitation in a swine model of severe injury. Arch Surg. 2009; 144(9):829–834. DOI: 10.1001/archsurg.2009.154.

25. Maysami S, Wong R, Pradillo JM, et al. A crosslaboratory preclinical study on the effectiveness of interleukin-1 receptor antagonist in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36(3):596–605. DOI: 10.1177/0271678X15606714.

26. Bramlett HM, Dietrich WD, Dixon CE, et al. Erythropoietin Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy. J Neurotrauma. 2015; 33(6):538–552. DOI: 10.1089/neu.2015.4116.

27. Browning M, Shear DA, Bramlett HM, et al. Levetiracetam Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy. J Neurotrauma. 2016; 33(6):581–594. DOI: 10.1089/neu.2015.4131.

28. Dixon CE, Bramlett HM, Dietrich WD, et al. Cyclosporine Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy. J Neurotrauma. 2016; 33(6):553–566. DOI: 10.1089/neu.2015.4122.

29. Gill RG, Pagni PP, Kupfer T, et al. A Preclinical Consortium Approach for Assessing the Efficacy of Combined Anti-CD3 Plus IL-1 Blockade in Reversing New-Onset Autoimmune Diabetes in NOD Mice. Diabetes. 2016; 65(5):1310–1316. DOI: 10.2337/db15-0492.

30. Mountney A, Bramlett HM, Dixon CE, et al. Simvastatin Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy. J Neurotrauma. 2016; 33(6):567–580. DOI: 10.1089/neu.2015.4130.

31. Shear DA, Dixon CE, Bramlett HM, et al. Nicotinamide Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy. J Neurotrauma. 2016; 33(6):523–537. DOI: 10.1089/neu.2015.4115.

32. Lei Y, Sehnert B, Voll RE, et al. A multicenter blinded preclinical randomized controlled trial on Jak1/2 inhibition in MRL/MpJ-Faslpr mice with proliferative lupus nephritis predicts low effect size. Kidney Int. 2021; 99(6):1331–1341. DOI: 10.1016/j.kint.2021.01.024.

33. Lin S, Ramadeen A, Sundermann ML, et al. Establishing a multicenter, preclinical consortium in resuscitation: A pilot experimental trial evaluating epinephrine in cardiac arrest. Resuscitation. 2022; 175:57– 63. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2022.04.016.

34. Hunniford VT, Grudniewicz A, Fergusson DA, et al. Multicenter preclinical studies as an innovative method to enhance translation: a systematic review of published studies. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/591289v1 (March, 2019)

35. Dechartres A, Boutron I, Trinquart L, et al. Singlecenter trials show larger treatment effects than multicenter trials: evidence from a meta-epidemiologic study. Ann Intern Med. 2011; 155(1):39–51. DOI: 10.7326/0003-4819-155-1-201107050-00006.

36. Voelkl B, Vogt L, Sena ES, et al. Reproducibility of preclinical animal research improves with heterogeneity of study samples. PLoS Biol. 2018; 16(2):e2003693. DOI: 10.1371/journal.pbio.2003693.

37. Erdogan BR, Michel MC. (2019). Building Robustness into Translational Research. In: Bespalov, A, Michel, M, Steckler T, ed. Good Research Practice in Non-Clinical Pharmacology and Biomedicine. Handbook of Experimental Pharmacology, vol 257. Cham: Springer. DOI: 10.1007/164_2019_283.

38. Sauerland S, Seiler CM. Role of systematic reviews and meta-analysis in evidence-based medicine. World J Surg. 2005; 29(5):582–587. DOI: 10.1007/s00268-005-7917-7.

39. Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г. и др. Влияние отечественного противоопухолевого соединения из класса нитрозоалкилмочевин хлонизола на общую выживаемость лабораторных грызунов с интракраниальными опухолями: метаанализ результатов доклинических исследований. Лабораторные животные для научных исследований. 2022; 2: 44–51. DOI: 10.29296/2618723X2022-02-05.

40. Bath PM, Macleod MR, Green AR. Emulating multicentre clinical stroke trials: a new paradigm for studying novel interventions in experimental models of stroke. Int J Stroke. 2009; 4(6):471–479. DOI: 10.1111/j.1747-4949.2009.00386.x.

41. Sneddon LU, Halsey LG, Bury NR. Considering aspects of the 3Rs principles within experimental animal biology. J Exp Biol. 2017; 220(Pt 17):3007–3016. DOI: 10.1242/jeb.147058.