Белки теплового шока в качестве диагностических и прогностических маркеров при злокачественных опухолях центральной нервной системы

В настоящем обзоре представлены литературные данные об эпидемиологии злокачественных опухолей центральной нервной системы, определено значение молекулярной диагностики и экспрессии белков теплового шока в туморогенезе. Особое внимание уделяется описанию молекулярных шаперонов в качестве диагностических и прогностических маркеров, а также перспективам использования шаперонов в персонализированной терапии опухолей центральной нервной системы. Поиск литературы, как отечественной, так и зарубежной, опубликованной в период с 1988 по 2022 годы, осуществлялся на платформах баз данных Medline (через PubMed) и Scopus, Cochrane Library, The Lancet Public Health Journal. Поиск материала проводился по ключевым словам и терминам, включающим «белки теплового шока», «опухоли центральной нервной системы», «опухоли головного мозга», «молекулярная диагностика», «экспрессия молекулярных шаперонов», HSP110, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, small HSPs.

Молекулярные шапероны из-за их важной роли в физиологических процессах в клетке высоко экспрессируются в опухолях головного мозга, а уровень экспрессии HSPs сильно коррелирует со степенью злокачественности, инвазивным потенциалом, а также устойчивостью к радиохимиотерапии. Для некоторых представителей HSPs (то есть HSP10, HSPB1, DNAJC10, HSPA7, HSP90) выявлена прямая корреляция между уровнем экспрессии белка (на основе анализа IHC) и плохим общим прогнозом выживаемости для пациентов с глиальными опухолями. Это указывает на прогностические значения этих маркеров, которые в будущем могут быть включены в диагностическую панель при исследовании образца опухоли.

1. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTCNCIC trial. Lancet Oncol. 2009; 10(5):459–466. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7.

2. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 314(23):2535–2543. DOI: 10.1001/jama.2015.16669.

3. Lindquist S, Craig EA. The heat-shock proteins. Annu Rev Genet. 1988; 22:631–677. DOI: 10.1146/annurev.ge.22.120188.003215.

4. Kampinga HH, Hageman J, Vos MJ, et al. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins. Cell Stress Chaperones. 2009; 14(1):105–111. DOI: 10.1007/s12192-008-0068-7.

5. Dahiya V, Buchner J. Functional principles and regulation of molecular chaperones. Adv Protein Chem Struct Biol. 2019; 114:1–60. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2018.10.001.

6. Shevtsov M, Huile G, Multhoff G. Membrane heat shock protein 70: a theranostic target for cancer therapy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1738):20160526. DOI: 10.1098/rstb.2016.0526.

7. Wu J, Liu T, Rios Z, et al. Heat Shock Proteins and Cancer. Trends Pharmacol Sci. 2017; 38(3):226–256. DOI: 10.1016/j.tips.2016.11.009.

8. Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature. 2011; 475(7356):324–332. DOI: 10.1038/nature10317.

9. Calderwood SK. Heat shock proteins and cancer: intracellular chaperones or extracellular signalling ligands? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1738):20160524. DOI: 10.1098/rstb.2016.0524.

10. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2002; 2(3):185– 194. DOI: 10.1038/nri749.

11. Workman P, Burrows F, Neckers L, et al. Drugging the cancer chaperone HSP90: combinatorial therapeutic exploitation of oncogene addiction and tumor stress. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1113:202–216. DOI: 10.1196/annals.1391.012.

12. Brown IR. Heat shock proteins and protection of the nervous system. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1113:147– 158. DOI: 10.1196/annals.1391.032.

13. Waza M, Adachi H, Katsuno M, et al. Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders: a molecular-targeted therapy against disease-causing protein. J Mol Med (Berl). 2006; 84(8):635–646. DOI: 10.1007/s00109-006-0066-0.

14. Sharma SK, De los Rios P, Christen P, et al. The kinetic parameters and energy cost of the Hsp70 chaperone as a polypeptide unfoldase. Nat Chem Biol. 2010; 6(12):914– 920. DOI: 10.1038/nchembio.455.

15. Lang BJ, Prince TL, Okusha Y, et al. Heat shock proteins in cell signaling and cancer. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2022; 1869(3):119187. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119187.

16. Allen SP, Polazzi JO, Gierse JK, et al. Two novel heat shock genes encoding proteins produced in response to heterologous protein expression in Escherichia coli. J Bacteriol. 1992; 174(21):6938–6947. DOI: 10.1128/jb.174.21.6938-6947.1992.

17. Haslbeck M, Franzmann T, Weinfurtner D, et al. Some like it hot: the structure and function of small heatshock proteins. Nat Struct Mol Biol. 2005; 12(10):842–846. DOI: 10.1038/nsmb993.

18. Komarova EY, Afanasyeva EA, Bulatova MM, et al. Downstream caspases are novel targets for the antiapoptotic activity of the molecular chaperone hsp70. Cell Stress Chaperones. 2004; 9(3):265–275. DOI: 10.1379/csc-27r1.1.

19. Walter S, Buchner J. Molecular chaperones — cellular machines for protein folding. Angew Chem Int Ed Engl. 2002; 41(7):1098–1113. DOI: 10.1002/1521-3773(20020402)41:7<1098::aidanie1098>3.0.co;2-9.

20. Wu C. Heat shock transcription factors: structure and regulation. Annu Rev Cell Dev Biol. 1995; 11:441–469. DOI: 10.1146/annurev.cb.11.110195.002301.

21. De Maio A. Heat shock proteins: facts, thoughts, and dreams. Shock. 1999; 11(1):1–12. DOI: 10.1097/00024382199901000-00001.

22. Kobyakov GL, Absalyamova OV, Poddubskiy AA, et al. The 2016 WHO classification of primary central nervous system tumors: a clinician’s view. Problems of Neurosurgery named after N.N. Burdenko. 2018; 82(3):88–96. In Russian [Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Поддубский А.А. и др. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н. Н. Бурденко. 2018; 82(3):88–96.] DOI: 10.17116/neiro201882388.

23. Kato S, Hirano A, Umahara T, et al. Comparative immunohistochemical study on the expression of alpha B crystallin, ubiquitin and stress-response protein 27 in ballooned neurons in various disorders. Neuropathol Appl Neurobiol. 1992; 18(4):335–340. DOI: 10.1111/j.13652990.1992.tb00795.x.

24. Aoyama A, Steiger RH, Fröhli E, et al. Expression of alpha B-crystallin in human brain tumors. Int J Cancer. 1993; 55(5):760–764. DOI: 10.1002/ijc.2910550511.

25. Hitotsumatsu T, Iwaki T, Fukui M, et al. Distinctive immunohistochemical profiles of small heat shock proteins (heat shock protein 27 and alpha B-crystallin) in human brain tumors. Cancer. 1996; 77(2):352–361. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0142(19960115)77:2<352::AIDCNCR19>3.0.CO;2-0.

26. Pozsgai E, Gomori E, Szigeti A, et al. Correlation between the progressive cytoplasmic expression of a novel small heat shock protein (Hsp16.2) and malignancy in brain tumors. BMC Cancer. 2007; 7:233. DOI: 10.1186/1471-24077-233.

27. Alexiou GA, Vartholomatos G, Stefanaki K, et al. Expression of heat shock proteins in medulloblastoma. J Neurosurg Pediatr. 2013; 12(5):452–457. DOI: 10.3171/2013.7.PEDS1376.

28. Hauser P, Hanzély Z, Jakab Z, et al. Expression and prognostic examination of heat shock proteins (HSP 27, HSP 70, and HSP 90) in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2006; 28(7):461–466. DOI: 10.1097/01.mph.0000212954.35727.ad.

29. Rappa F, Unti E, Baiamonte P, et al. Different immunohistochemical levels of Hsp60 and Hsp70 in a subset of brain tumors and putative role of Hsp60 in neuroepithelial tumorigenesis. Eur J Histochem. 2013; 57(2):e20. DOI: 10.4081/ejh.2013.e20.

30. Lobinger D, Gempt J, Sievert W, et al. Potential Role of Hsp70 and Activated NK Cells for Prediction of Prognosis in Glioblastoma Patients. Front Mol Biosci. 2021; 8:669366. DOI: 10.3389/fmolb.2021.669366.

31. Multhoff G, Mizzen L, Winchester CC, et al. Heat shock protein 70 (Hsp70) stimulates proliferation and cytolytic activity of natural killer cells. Exp Hematol. 1999; 27(11):1627–1636. DOI: 10.1016/s0301-472x(99)00104-6.

32. Kato S, Kato M, Hirano A, et al. The immunohistochemical expression of stress-response protein (srp) 60 in human brain tumours: relationship of srp 60 to the other five srps, proliferating cell nuclear antigen and p53 protein. Histol Histopathol. 2001; 16(3):809–820. DOI: 10.14670/HH-16.809.

33. Takano S, Wadhwa R, Yoshii Y, et al. Elevated levels of mortalin expression in human brain tumors. Exp Cell Res. 1997; 237(1):38–45. DOI: 10.1006/excr.1997.3754.

34. Babi A, Menlibayeva K, Bex T, et al. Targeting Heat Shock Proteins in Malignant Brain Tumors: From Basic Research to Clinical Trials. Cancers (Basel). 2022; 14(21):5435. DOI: 10.3390/cancers14215435.

35. Fan W, Fan SS, Feng J, et al. Elevated expression of HSP10 protein inhibits apoptosis and associates with poor prognosis of astrocytoma. PLoS One. 2017; 12(10):e0185563. DOI: 10.1371/journal.pone.0185563.

36. Alexiou GA, Karamoutsios A, Lallas G, et al. Expression of heat shock proteins in brain tumors. Turk Neurosurg. 2014; 24(5):745–749. DOI: 10.5137/1019-5149.JTN.9852-13.0.

37. Thorsteinsdottir J, Stangl S, Fu P, et al. Overexpression of cytosolic, plasma membrane bound and extracellular heat shock protein 70 (Hsp70) in primary glioblastomas. J Neurooncol. 2017; 135(3):443–452. DOI: 10.1007/s11060-017-2600-z.