Ассоциация между однонуклеотидными полиморфизмами rs2200733 и rs10033464 на хромосоме 4q25 и тиреотоксической фибрилляцией предсердий

Введение. В генезе тиреотоксической фибрилляции предсердий (ТФП) не исключается наличие генетического компонента в связи с различием эффектов тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему у схожих пациентов. Первым ассоциированным с нетиреотоксической фибрилляцией предсердий (ФП) локусом, по данным исследований полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), был локус 4q25, а первыми его полиморфными вариантами, идентифицированными, как факторы риска ФП, были полиморфизмы rs2200733 и rs10033464. Связь их с ТФП ранее не была изучена.
Цель исследования. Исследовать наличие ассоциации ТФП с однонуклеотидными полиморфизмами rs2200733 и rs10033464 хромосомы 4q25.
Материалы и методы. Ассоциация ТФП и некоторых других проявлений тиреотоксической кардиомиопатии с вышеописанными полиморфизмами изучена на выборке из 150 пациентов с болезнью Грейвса и манифестным тиреотоксикозом, 18.7 % из которых имели ТФП. Генотипирование проводилось методом полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. По обоим полиморфизмам выявлено достоверное преобладание генотипа ТТ при сравнении всех трех генотипов между собой: р=0.038 для rs10033464, p<0.001 для rs2200733. Частота генотипа TT в группе пациентов с ТФП по сравнению с группой без нее: 7.4 % vs 1.6 % для rs10033464, 17.9 % vs 0.8 % для rs2200733. При оценке частоты генотипов в зависимости от наличия других проявлений тиреотоксической кардиомиопатии, генотип ТТ полиморфизма rs2200733 встречался достоверно чаще у пациентов с желудочковой экстрасистолией, р=0.001.
Выводы. Генотип ТТ по полиморфизмам в локусе 4q25 rs2200733 и rs10033464 ассоциирован с большей частотой развития ТФП и желудочковой экстрасистолии при тиреотоксикозе.

1. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A et al. Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(16):1781-1796. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.045.

2. Osman F, Franklyn JA, Holder RL et al. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before and after antithyroid therapy: a matched casecontrol study. J Am Coll Cardiol. 2007; 49(1):71-81. DOI: 10.1016/j.jacc.2006.08.042.

3. Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study. Arch Intern Med. 2004;164(15):1675-1678. DOI: 10.1001/archinte.164.15.1675.

4. Pérez-Serra A, Campuzano O, Brugada R. Update about atrial fibrillation genetics. Curr Opin Cardiol. 2017; 32(3):246-252. DOI: 10.1097/HCO.0000000000000387.

5. Hucker WJ, Saini H, Lubitz SA et al. Atrial Fibrillation Genetics: Is There a Practical Clinical Value Now or in the Future? Can J Cardiol. 2016; 32(11):1300-1305. DOI: 10.1016/j.cjca.2016.02.032.

6. Podzolkov VI, Tarzimanova AI. Personalized Medicine in the Treatment of Atrial Fibrillation: Myth or Reality? Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(1):90-94. In Russian [Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Персонализированная медицина в лечении фибрилляции предсердий: миф или реальность? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019; 15(1):90-94]. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-15-1-90-94

7. Shul’man VA, Nikulina SYu, Isachenko OO et al. Genetic aspects of atrial fibrillation. Journal of Arrhythmology. 2006; 46:57-60. In Russian [Шульман В.А., Никулина С.Ю., Исаченко О.О. и др. Генетические аспекты фибрилляции предсердий. Вестник аритмологии. 2006; 46:57-60].

8. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature. 2007; 448(7151):353-357. DOI: 10.1038/nature06007.

9. Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/ fibrillation diseases in an Italian population. Heart. 2008; 94(11):1394-1396. DOI: 10.1136/hrt.2008.148544.

10. Lubitz SA, Sinner MF, Lunetta KL et al. Independent susceptibility markers for atrial fibrillation on chromosome 4q25. Circulation. 2010; 122(10):976- 984. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.886440

11. Kääb S, Darbar D, van Noord C et al. Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009; 30(7):813-819. DOI: 10.1093/eurheartj/ehn578

12. Olesen MS, Holst AG, Jabbari J et al. Genetic loci on chromosomes 4q25, 7p31, and 12p12 are associated with onset of lone atrial fibrillation before the age of 40 years. Can J Cardiol. 2012; 28(2):191-195. DOI: 10.1016/j.cjca.2011.11.016.

13. Ferrán A, Alegret JM, Subirana I et al. Association between rs2200733 and rs7193343 genetic variants and atrial fibrillation in a Spanish population, and meta-analysis of previous studies. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014; 67(10):822-829. DOI: 10.1016/j.rec.2013.12.019

14. Shulman VA, Aksyutina NV, Aldanova EE et al. Assessment of Association of rs2200733 SNP on Chromosome 4q25 with the Risk of the Development of Atrial Fibrillation in the Russian Population. International Journal of Biomedicine. 2018; 8(4):280- 283. DOI: 10.21103/Article8(4)_OA1

15. Golukhova EZ, Zholbaeva AZ, Arakelyan MG et al. Genetic Aspects of Lone Atrial Fibrillation in Patients Without Structural Heart Disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):245- 252. In Russian [Голухова Е.З., Жолбаева А.З., Аракелян М.Г. и др. Генетические аспекты развития идиопатической фибрилляции предсердий у больных без структурных сердечных аномалий. Вестник Российской академии медицинских наук. 2019; 74(4):245-252] DOI: 10.15690/vramn1120

16. Syeda F, Kirchhof P, Fabritz L. PITX2- dependent gene regulation in atrial fibrillation and rhythm control. J Physiol. 2017; 595(12):4019-4026. DOI: 10.1113/JP273123

17. Aguirre LA, Alonso ME, Badía-Careaga C et al. Long-range regulatory interactions at the 4q25 atrial fibrillation risk locus involve PITX2c and ENPEP. BMC Biol. 2015; 13:26. DOI: 10.1186/s12915- 015-0138-0

18. Lusov VA, Molchanov SN. Supraventricular and ventricular cardiac arrhythmias. Russian Journal of Cardiology. 2008; 6:41-60. In Russian [Люсов В.А., Молчанов С.Н. Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма сердца. Российский кардиологический журнал. 2008; 6:41-61].

19. Bockeria OL, Akhobekov AA. Ventricular premature complexes. Annaly aritmologii. 2015; 12(1):16-24. In Russian [Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. Желудочковая экстрасистолия. Анналы аритмологии. 2015; 12(1):16-24]. DOI:10.15275/annaritmol.2015.1.3

20. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr. 2006; 7(2):79-108. DOI: 10.1016/j.euje.2005.12.014

21. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol. 1992; 19(7):1550-1558. DOI: 10.1016/0735-1097(92)90617-v

22. National Center for Biotechnology Information: Single Nucleotide Polymorphism Database (1998). PMID 21097890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ [database].

23. Bartlett JM, White A. Extraction of DNA from whole blood. Methods Mol Biol. 2003; 226:29- 32. DOI: 10.1385/1-59259-384-4:29

24. Foddha H, Bouzidi N, Foddha A et al. Single nucleotide polymorphisms of SCN5A and SCN10A genes increase the risk of ventricular arrhythmias during myocardial infarction. Adv Clin Exp Med. 2020; 29(4):423-429. DOI: 10.17219/acem/116750

25. Mints Y, Yarmohammadi H, Khurram IM et al. Association of common variations on chromosome 4q25 and left atrial volume in patients with atrial fibrillation. Clin Med Insights Cardiol. 2015; 9:39-45. DOI: 10.4137/CMC.S21712