Парамагнитное контрастное усиление при МРТ-визуализации печени с использованием оригинального гепатотропного высокоаффинного препарата GDOF-Mn-DTPA

Актуальность. Использование современных гепатотропных контрастных соединений сопряжено с риском развития побочных реакций в виде накопления ионов металла в тканях и развития системных патологических реакций, поэтому получение высокоаффинных гепатотропных препаратов по-прежнему является актуальной задачей.
Цель исследования. Изучить зависимость специфических контрастирующих свойств парамагнитного комплексного контрастного соединения 2-(2-карбоксиметил-(4-гекса-децилоксифенил-карбамоилметил)-аминоэтил)-аминоэтил-(4-гексадецил-оксифенил-карбамоилметил)-аминоуксусной кислоты с марганцем GDOF-Mn-DTPA при магнитно-резонансной томографии от вводимой дозы препарата.
Материалы и методы. Была оценена динамика изменения коэффициента контрастирования печени во времени при различных дозировках контрастного соединения GDOF-Mn-DTPA, а также рассчитаны изменения времени релаксации Т1 ткани печени и почек лабораторных животных (крысы Wistar, более 300 г) при различных дозировках GDOF-Mn-DTPA.
Результаты. При визуальном анализе МР-томографических изображений с контрастированием при использовании GDOF-Mn-DTPA уже в дозе 0,025 ммоль/кг достоверно визуализировалось накопление парамагнетика в печени, при этом отмечалась и дальнейшая концентрация препарата в желчных путях животных при фактическом отсутствии визуально определимого контрастирования почек. При оценке времени релаксации Т1 для печени и почек было получено стойкое уменьшение времени Т1 для ткани печени для доз 0,1, 0,05 и 0,025 ммоль/кг, в частности для 0,025 ммоль/кг с исходных 760 (747–755) мс до 488 (474–505) мс (p < 0,02). Напротив — полученные величины времени релаксации Т1 для ткани почек показали отсутствие значимого накопления парамагнитного контрастного соединения GDOF-MnDTPA в почечной паренхиме при дозировке 0,025 ммоль/кг и более низких. GDOF-Mn-DTPA показал высокую степень гепатоселективности при выражено сниженном выведении через почки.
Заключение. Комплекс GDOF-Mn-DTPA является стойким соединением с высокой степенью селективного контрастирования печеночной паренхимы при минимальном или отсутствующем выведении почками, надежной основой для гепатоселективного препарата для визуализации и функциональных исследований печени средствами МРТ и клинического применения в ближайшем будущем.

1. Antonenkova NN, Averkin YuI, Belotserkovskii IV. Onkologiya: rukovodstvo dlya vrachei. Minsk: Vyshehishaya shkola, 2007. 703 p. [Антоненкова Н.Н., Аверкин Ю.И., Белоцерковский И.В. Онкология: руководство для врачей. Минск: Вышэйшая школа, 2007. 703 с.].

2. Shimanovskii N.L. Kontrastnye sredstva: rukovodstvo po ratsional’nomu primeneniyu. M.: GEHOTAR-Media, 2009. 464 p. [Шимановский Н.Л. Контрастные средства: руководство по рациональному применению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 464 c.].

3. Vdovenko VS, Karel’skaya NA, Kondrat’ev EV, et al. Сryodestruсtion of mаlignаnt liver lesions: MRI monitoring of treаtment, preliminаry results. Medical Visualization. 2019;23(1):8–18. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-1-8-18. In Russian [Вдовенко В.С., Карельская Н.А., Кондратьев Е.В. и др. Криодеструкция злокачественных образований печени: предварительные результаты МРТ-мониторинга на этапах лечения. Медицинская визуализация. 2019;23(1):8–18. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-1-8-18].

4. VoskanyanSEh,BashkovAN,KarmazanovskiiGG. Planning principles for radial surgical intervention for liver alveococckosis based on computer and magnetic resonance imaging. Annals of surgical hepatology. 2020;25(2):100–112. DOI: 10.16931/1995-5464.20202100-112. In Russian [Восканян С.Э., Башков А.Н., Кармазановский Г.Г. и др. Принципы планирования радикального хирургического вмешательства при альвеококкозе печени по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Анналы хирургической гепатологии. 2020;25(2):100– 112. DOI: 10.16931/1995-5464.20202100-112].

5. Borodin OYu, Beljanin ML, Semechev EV, et al. Рreclinical evaluation of gadolinium and manganese contrast media for contrast enhanced magnetic resonance angiography. Diagnostic radiology and radiotherapy. 2011;3(2):43–51. In Russian [Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семечев Е.В. и др. Доклинический сравнительный анализ контрастированной МР-ангиографии с гадолиниевыми и марганецсодержащими парамагнитными комплексными соединениями. Лучевая диагностика и терапия. 2011;3(2):43–51].

6. Borodin OYu, Semichev EB, Dambaev GTs. Analysis of contras properties in dynamic magnetic resonance tomography with lipophylic contrast agent GDOF-Mn-DTPA in rats after hepatic surgery with classic hepatic suture. Russian electronic journal of radiology. 2012;2(2):87–89. In Russian [Бородин О.Ю., Семичев Е.В., Дамбаев Г.Ц. Анализ контрастных свойств при динамической магнитно-резонансной томографии с липофильным парамагнитным соединением GDOF-MnDTPA у крыс, оперированных на печени с гемостазом классическим печеночным швом. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2012;2(S2):87–89].

7. Sannikov MY, Borodin OY, Beljanin ML, et al. Preclinical evaluation of GDOF-Mn-DTPAas contrast media versus Gd-EOB-DTPA for contrast enhanced magnetic resonance imaging. Russian Physics Journal. 2015;58(12– 2):79–84. In Russian [Санников М.Ю., Бородин О.Ю., Белянин М.Л. и др. Доклиническая оценка контрастирующих свойств липофильного марганецсодержащего парамагнитного комплексного соединения GDOF-MnDTPA в сравнении с Gd-EOB-DTPA. Известия высших учебных заведений. Физика. 2015;58(12–2):79–84].

8. Pettersson H, Slone RM, Spanier S, et al. Musculoskeletal tumors: T1 and T2 relaxation times. Radiology. 1988;167(3):783–785. DOI: 10.1148/radiology.167.3.3363140.

9. Pan D, Schmieder AH, Wickline SA, et al. Manganese-based MRI contrast agents: past, present and future. Tetrahedron. 2011;67(44):8431–8444. DOI: 10.1016/j.tet.2011.07.076.

10. Usov VYu, Belyanin ML, Borodin OYu, et al. Application of manganese-diethylenetriaminpentaacetate (DTPA) as paramagnetic contrast agent in MRI: results of preclinical testing and direct comparison to Gd-DTPA. Medical Visualization. 2007;4:134–142. In Russian [Усов В.Ю., Белянин М.Л., Бородин О.Ю. и др. Применение Mn-диэтилентриаминпентаацетата (ДТПА) для парамагнитного контрастирования при магнитно-резонансной томографии — результаты доклинических исследований и сравнения с Gd-ДТПА. Медицинская визуализация. 2007;4:134–142].

11. Churin AA, Karpova GV, Fomina TI, et al. Preclinical toxicologic evaluation of pentamang and mangascan. Ehksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2008;71(4):49–52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-4-49-52. In Russian [Чурин А.А., Карпова Г.В., Фомина Т.И. и др. Доклиническое токсикологическое изучение пентаманга и мангаскана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(4):49–52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-4-49-52].

12. Barandov A, Bartelle BB, Williamson CG, et al. Sensing intracellular calcium ions using a manganese-based MRI contrast agent. Nat Commun. 2019;10(1):897. DOI: 10.1038/s41467-019-08558-7.

13. Venter A, Szulc DA, Loai S, et al. A manganese porphyrin-based T1 contrast agent for cellular MR imaging of human embryonic stem cells. Sci Rep. 2018;8(1):12129. DOI: 10.1038/s41598-018-30661-w.

14. Jørgensen JT, Rief M, Brismar TB, et al. A new manganese-based oral contrast agent (CMC-001) for liver MRI: pharmacological and pharmaceutical aspects. Acta Radiol. 2012;53(7):707–713. DOI: 10.1258/ar.2012.120034.

15. Ussov WYu, Filimonov VD, Belyanin ML, et al. Synthesis, quantum chemistry analysis and preclinical in vivo evalution of magnetic resonance imaging abilities of paramagnetic manganese complex with 2,3-dimercaptosuccinate (succimang). Medical Visualization. 2019;3:133–143. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-3-133-143. In Russian [Усов В.Ю., Филимонов В.Д., Белянин М.Л. и др. Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга). Медицинская визуализация. 2019;3:133–143. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-3-133-143].

16. Islam MK, Kim S, Kim H-K. Manganese complex of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)-benzothiazole aniline (BTA) conjugate as a potential liver-targeting MRI contrast agent. J Med chem. 2017. 60(7):2993–3001. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01799.