Современная концепция нейроэндокринной и эпигенетической регуляции старта пубертата и полового развития. Трансляционные исследования роли лиганд-рецепторной системы кисспептина KISS/KISS1R

Актуальность. Система кисспептина играет ключевую роль в нейроэндокринной регуляции репродуктивной оси, механизмов старта пубертата и фертильности. Изучение фундаментальных принципов функционирования системы кисспептина позволит транслировать в клиническую практику новый терапевтический и диагностический подход к лечению гипогонадотропного гипогонадизма и задержки старта пубертата у детей. Цель. Оценка функциональной активности системы кисспептина и ее роли в генезе задержки старта пубертата. Материалы и методы. В экспериментальную часть исследования включено 53 особи крыс линии Wistar мужского пола. В клиническое исследование было включено 75 соматически здоровых мальчиков. Экспрессия рецепторов к кисспептину в центральных андрогензависимых тканях определялась иммуногистохимическим методом. Концентрацию рецепторов KISS1R и уровень кисспептина в плазме крови определяли методом ИФА. Определение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона в плазме крови проводилось хемилюминисцентным методом. Результаты. Выявлена отрицательная обратная связь между концентрацией кисспептина и тестостерона плазмы как в экспериментальном, так и в клиническом разделе исследования. Гипотестостеронемия приводит к значимому снижению количества кисспептиновых рецепторов в андроген-зависимых тканях. В условиях дефицита тестостерона в нейронах медиального аркуатного ядра гипоталамуса развиваются дегенеративно-дистрофические изменения, подвергающиеся частичному обратному развитию на фоне терапии тестостероном. Уровень кисспептина значимо повышается при задержке полового развития. Установлен пороговый уровень кисспептина в крови для прогнозирования задержки полового созревания — 16,9 пг/мл. Заключение. Полученные результаты указывают на важность трансляции их в клиническую практику с целью анализа кисспептиновой регуляции при центральных вариантах задержки полового развития.

гипогонадизм, гонадотропин-рилизинг гормон, кисспептин, мальчики, пубертат, тестостерон

1. Abreu AP, Kaiser UB. Pubertal development and regulation. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4 (3): 254–264.

2. Ojeda SR, Lomniczi A, Sandau U, et al. New concepts on the control of the onset of puberty. In: Loche S, Cappa M, Ghizzoni L, et al., eds. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. Basel, Karger, 2010; 17: 44–51.

3. Ojeda SR, Terasawa E. Neuroendocrine regulation of puberty. In: Pfaff D, Arnold A, Etgen A, et al., eds. Hormones, Brain and Behavior. New York, Elsevier, 2002; 4: 589–659.

4. Lomniczi A, Ojeda SR. The emerging role of epigenetics in the regulation of female puberty. In: Bourguignon J-P, Parent A-S, eds. Puberty from bench to clinic. Lessons for clinical management of pubertal disorders. Endocr Dev. Basel, Karger, 2016; 29: 1–16.

5. Ranke MB, Mullis P-E, eds. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 4th, rev and extended ed. Basel, Karger, 2011:535.

6. Willemsen RH, Dunger DB. Normal variations in pubertal timing: genetic determinants in relation to growth and adiposity. In: Bourguignon J-P, Parent A-S, eds. Puberty from bench to clinic. Lessons for clinical management of pubertal disorders. Endocr Dev. Basel, Karger. 2016; 29: 17–35.

7. Topaloglu AK, Reimann F, Guclu М, et al. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction. Nat Genet. 2009; 41 (3): 354–358.

8. Leon S, Barroso A, Vazguez MJ, et al. Direct actions of kisspeptins on GnRH neurons permit attainment of fertility but are insufficient to fully preserve gonadotropic axis activity. Sci Rep. 2016; 6: 19206.

9. Brown RE, Imran SА, Ur E, et al. KiSS–1 mRNA in adipose tissue is regulated by sex hormones and food intake. Mol Cell Endocrinol. 2008; 281 (1–2): 64–72.

10. Tng EL. Kisspeptin signalling and its roles in humans. Singapore Med J. 2015; 56 (12): 649–656.

11. Celik O, Celik N, Aydin S, et al. Ghrelin action on GnRH neurons and pituitary gonadotropes might be mediated by GnIH-GPR147 system. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 25 (2): 121–128.

12. Javed Z, Qamar U, Sathyapalan T. The role of kisspeptin signalling in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis - current perspective. Endokrynol Pol. 2015; 66 (6): 534–547.

13. Tena-Sempere M. Kisspeptin signaling in the brain: recent developments and future challenges. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314 (2): 164–169.

14. Сапронов Н.С. Гонадолиберины. СПб.: Арт-экспресс, 2012. с. 272.

15. Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, et al. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms. Physiol Rev. 2012; 92 (3): 1235–1316.

16. Guerriero KA, Keen KL, Millar RP, et al. Developmental changes in GnRH release in response to kisspeptin agonist and antagonist in female rhesus monkeys (Macaca mulatta): implication for the mechanism of puberty. Endocrinology. 2012; 153 (2): 825–836.

17. Roseweir AK, Kauffman AS, Smith JT, et al. Discovery of potent kisspeptin antagonists delineate physiological mechanisms of gonadotropin regulation. J Neurosci. 2009; 29 (12): 3920–3929.

18. George JT, Veldhuis JD, Roseweir AK, et al. Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (8): E1228–1236.

19. Newton CL, Anderson RC, Millar RP. Therapeutic neuroendocrine agonist and antagonist analogs of hypothalamic neuropeptides as modulators of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Endocr Dev. 2016; 30: 106–129.

20. Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф., Айламазян Э.К. Значение Кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65 (6): 4–18.

21. George JT, Veldhuis JD, Roseweir AK, et al. Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (8): E1228–1236.

22. Chan YM, Butler JP, Pinnell NE, et al. Kisspeptin resets the hypothalamic GnRH clock in men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (6): 908–915.

23. Jayasena CN, Abbara A, Narayanaswamy S, et al. Direct comparison of the effects of intravenous kisspeptin-10, kisspeptin-54 and GnRH on gonadotrophin secretion in healthy men. Hum Reprod. 2015; 30 (8): 19341941.

24. Matsui H, Takatsu Y, Kumano S, et al. Peripheral administration of metastin induces marked gonadotropin release and ovulation in the rat. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 320 (2): 383–388.

25. Dhillo WS, Chaudhri OB, Patterson M, et al. Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (12): 6609–6615.

26. George JT, Veldhuis JD, Roseweir AK, et al. Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (8): 1228–1236.

27. Young J, George JT, Tello JA, et al. Kisspeptin restores pulsatile LH secretion in patients with neurokinin B signaling deficiencies: physiological, pathophysiological and therapeutic implications. Neuroendocrinology. 2013; 97 (2): 193–202.

28. Никитина И.Л., Ходулева Ю.Н., Масель А.С. и др. Система KISS/KISS1R: периферический сигналинг в андрогензависимых тканях в модели мужского гипогонадизма. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60 (4): 24–33.

29. Никитина И.Л., Байрамов А.А., Ходулева Ю.Н. и др. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития ― новые диагностические и терапевтические возможности. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12 (4): 3–12.

30. Никитина И.Л. Старт пубертата — известное и новое. Артериальная гипертензия. 2013; 19 (3): 227–236.

31. Никитина И.Л., Юхлина Ю.Н., Васильева Е.Ю. и др. Кисспептиновые механизмы регуляции полового развития мальчиков: потенциал диагностики и терапии при задержке старта пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме. Проблемы эндокринологии. 2018; 64 (5): 280–285.

32. Дробленков А.В., Прошина Л.Г., Юхлина Ю.Н. и др. Тестостерон-зависимые изменения нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и их обратимость при моделировании мужского гипогонадизма. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2017; 61 (4): 21–30.