Новые диагностические и прогностические биомаркеры ишемических поражений мозга

Актуальность. Для определения оптимального подхода к ведению пациентов в остром периоде инсульта продолжается поиск биомаркеров, которые смогут повысить ценность уже существующих методов диагностики. Цель исследования: уточнить значение уровней нейрон-специфической енолазы (НСЕ), глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ), NR2-антител в сыворотке крови (СК) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) в динамике, определить их взаимосвязь с тяжестью неврологических нарушений и краткосрочным исходом. Материалы и методы. Обследовано 40 пациентов в остром периоде ИИ, средний возраст 72,6 ± 1,9 лет. Уровни биомаркеров определяли в СК в первые 72 часа ИИ и на 10–14 день. Результаты. Концентрация НСЕ и ГФКБ у больных с ИИ в первые 72 часа превышала референсные значения и значимо уменьшалась к 10–14 дню (34,9 ± 5,9 → 17,7 ± 1,1; p = 0,007 и 0,4 ± 0,1 → 0,2 ± 0,005; р = 0,22 соответственно). Уровень NR2-антител референсных значений не превысил (1,01 ± 0,3), а в динамике к 10–14 дню было отмечено нарастание показателя (1,1 ± 0,3), p = 0,007. У пациентов, имевших более тяжелую симптоматику, концентрация НСЕ, ГФКБ и NR2-антител к 10–14 дню была выше. Пациенты, имевшие неблагоприятный краткосрочный исход, к 10–14 дню имели более высокий уровень НСЕ, ГФКБ и NR2-антител. Заключение. Исследованные вещества могут быть использованы в качестве биомаркеров при ИИ для контроля степени повреждения мозговой ткани, мониторинга усугубления патологического процесса, а также с прогностической целью.

биомаркеры инсульта, глиальный фибриллярный кислый белок, инсульт, ишемический инсульт, краткосрочный исход, нейрон-специфическая енолаза, прогноз NR2-антитела, N-метил-D-аспартат рецепторы

1. Feigin VL, Norrving B, George MG, et al. Prevention of stroke: a strategic global imperative. Nat Rev Neurol. 2016; 12 (9): 501–512.

2. Castellanos M, Serena J. Applicability of biomarkers in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2007; 24 Suppl 1: 7–15.

3. Maas MB, Furie KL. Molecular biomarkers in stroke diagnosis and prognosis. Biomark Med. 2009; 3 (4): 363–383.

4. Saengen AK, Christenson RH. Stroke biomarkers: progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation and treatment. Clin Chem. 2010; 56 (1): 21–33.

5. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69(3): 89–95.

6. Whiteley W, Tseng M-C, Sandercock P. Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke: a systematic review. Stroke. 2008; 39(10): 2902–2909.

7. Топузова М.П., Алексеева Т.М., Панина Е.Б. и др. Возможность использования нейрон-специфической енолазы как биомаркера в остром периоде инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2019; 119 (8-2): 53–62.

8. Топузова М.П., Алексеева Т.М., Панина Е.Б. и др. Возможность использования глиального фибриллярного кислого белка как биомаркера в остром периоде инсульта. Российский неврологический журнал. 2019; 24 (4): 4–15.

9. Топузова М.П., Алексеева Т.М., Панина Е.Б. и др. NR2-антитела как диагностический и прогностический биомаркер при инсульте. Артериальная гипертензия. 2020; 26 (1): 27–36.

10. Missler U, Wiesmann M, Friedrich C, et al. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke. Stroke. 1997; 28(10): 1956–1960.

11. Laskowitz DT, Grocott H, Hsia A, et al. Serum markers of cerebral ischemia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 1998; 7 (4): 234–241.

12. Eng LF. Glial fibrillary acidic protein (GFAP) the major protein of glial intermediate filaments in differentiated astrocytes. J Neuroimmunol. 1985; 8 (4-6): 203–214.

13. Missler U, Wiesmann M, Wittmann G, et al. Measurement of glial fibrillary acidic protein in human blood: analytical method and preliminary clinical results. Clin Chem. 1999; 45 (1): 138–141.

14. Lundgaard I, Osório MJ, Kress BT, et al. White matter astrocytes in health and disease. Neuroscience. 2014; 276: 161–173.

15. Kogure T, Kogure K. Molecular and biochemical events within the brain subjected to cerebral ischemia (targets for therapeutical intervention). Clin Neurosci. 1997; 4 (4): 179–183.

16. Shimada N, Graf R, Rosner G, et al. Ischemic flow threshold for extracellular glutamate increase in cat cortex. J Cereb Blood Flow Metab. 1989; 9 (5): 603–606.

17. Jones TH, Morawetz RB, Crowell RM, et al. Thresholds of focal cerebral ischemia in awake monkeys. J Neurosurg. 1981; 54 (6): 773–782.

18. Choi DW, Maulucci-Gedde M, Kriegstein AR. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J Neurosci. 1987; 7 (2): 357–368.

19. Benveniste H, Drejer J, Schousboe A, et al. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis. J Neurochem. 1984; 43 (5): 1369–1374.

20. Meldrum B, Evans M, Griffiths T, et al. Ischaemic brain damage: the role of excitatory activity and of calcium entry. Br J Anaesth. 1985; 57 (1): 44–46.

21. Choi DW, Rothman SM. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. Annu Rev Neurosci. 1990; 13: 171–182.

22. Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, et al. Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (14): 6526–6531.

23. Wang Y, Qin Z-H. Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronal death. Apoptosis. 2010; 15 (11): 1382–1402.

24. Li F, Tsien JZ. Memory and the NMDA receptors. N Engl J Med. 2009; 361 (3): 302–303.

25. Levite M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: anti-AMPA-GluR3 antibodies, antiNMDA-NR1 antibodies, anti-NMDA-NR2A/B antibodies, anti-mGluR1 antibodies or anti-mGluR5 antibodies are present in subpopulations of patients with either: epilepsy, encephalitis, cerebellar ataxia, systemic lupus erythematosus (SLE) and neuropsychiatric SLE, Sjogren’s syndrome, schizophrenia, mania or stroke. These autoimmune antiglutamate receptor antibodies can bind neurons in few brain regions, activate glutamate receptors, decrease glutamate receptor’s expression, impair glutamate-induced signaling and function, activate blood brain barrier endothelial cells, kill neurons, damage the brain, induce behavioral/ psychiatric/cognitive abnormalities and ataxia in animal models, and can be removed or silenced in some patients by immunotherapy. J Neural Transm (Vienna). 2014; 121 (8): 1029–1075.

26. Gappoeva MU, Izykenova GA, Granstrem OK, et al. Expression of NMDA neuroreceptors in experimental ischemia. Biochemistry (Mosc). 2003; 68 (6): 696–702.

27. Gingrich MB, Traynelis SF. Serine proteases and brain damage – is there a link? Trends Neurosci. 2000; 23 (9): 399–407.

28. Dambinova SA, Khounteev GA, Skoromets AA. Multiple panel of biomarkers for TIA/stroke evaluation. Stroke. 2002; 33 (5): 1181–1182.

29. Дамбинова С.А., Скоромец А.А., Скоромец А.П. Биомаркеры церебральной ишемии. Разработка, исследование и практика. СПб.: ООО «ИПК Коста», 2013. 336 с..

30. Klimenko LL, Skalny AV, Turna AA, et al. Serum trace element profiles, prolactin, and cortisol in transient ischemic attack patients. Biol Trace Elem Res. 2016; 172 (1): 93–100.

31. Nayak AR, Badar SR, Lande N, et al. Prediction of outcome in diabetic acute ischemic stroke patients: a hospital-based pilot study report. Ann Neurosci. 2016; 23 (4): 199–208.

32. Kamchatnov PR, Chugunov AV, Ruleva NYu, et al. Autoantibodies to GFAP (glial fibrillary acidic protein) and to dopamine in patients with acute and chronic cerebrovascular disоrders. Health. 2010; 2 (12):1366–1371.

33. Ren C, Kobeissy F, Alawieh A, et al. Assessment of Serum UCH-L1 and GFAP in acute stroke patients. Sci Rep. 2016; 6: 24588.

34. Weissman JD, Khunteev GA, Heath R, et al. NR2 antibodies: risk assessment of transient ischemic attack (TIA)/ stroke in patients with history of isolated and multiple cerebrovascular events. J Neurol Sci. 2011; 300 (1-2): 97–102.

35. Дамбинова С.А., Алиев К.Т., Бондаренко Е.В. и др. Биомаркеры ишемии головного мозга как новый метод доказательства эффективности нейроцитопротекторов. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2017; 117 (5): 62–67.

36. Undén J, Strandberg K, Malm J, et al. Explorative investigation of biomarkers of brain damage and coagulation system activation in clinical stroke differentiation. J Neurol. 2009; 256 (1): 72–77.

37. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Изыкенова Г.А. и др. Уровень аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 1996;96(5):68–72.

38. Dambinova SA, Khounteev GA, Izykenova GA, et al. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-Daspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke. Clin Chem. 2003; 49 (10): 1752–1762.

39. Sienkiewicz-Jarosz H, Gałecka-Wolska M, Bidziński A, et al. Predictive value of selected biochemical markers of brain damage for functional outcome in ischaemic stroke patients. Neurol Neurochir Pol. 2009; 43 (2): 126–133.

40. Liu G, Geng J. Glial fibrillary acidic protein as a prognostic marker of acute ischemic stroke. Hum Exp Toxicol. 2018; 37 (10): 1048–1053.