Патоморфология атипичной формы врожденного гиперинсулинизма на примере трех клинических случаев

Актуальность. Врожденный гиперинсулинизм (ВГ) характеризуется персистирующей гипогликемией, приводящей к необратимому повреждению коры головного мозга. Атипичная форма ВГ (АВГ) остается практически неизученной. Цель. Описание гистологических и иммуногистохимических особенностей поджелудочной железы (ПЖ) при АВГ. Материалы и методы. Материал для исследования фрагменты резецированной ПЖ 3 детей с АВГ возрастом 3, 6 и 7 месяцев. Контрольная группа — ПЖ 9 детей, умерших от пороков сердца. Ткань ПЖ окрашивалась гематоксилином и эозином, проводилась иммуногистохимическая реакция с антителами к хромогранину А, соматостатину и факторам транскрипции (ФТ) NeuroD1, Nkx2.2 и Isl1. Результаты. У всех пациентов наблюдались гиперплазированные островки Лангерганса, которые местами сливались друг с другом. У двоих пациентов поражение ограничивалось участком ПЖ, а у одного захватывало всю железу. У всех пациентов резко повышалась (р < 0,01) экспрессия NeuroD1 как в экзокринной, так и в эндокринной частях ПЖ в зоне поражения: в 79,0 ± 23,4 % эндокриноцитов и в 88,0 ± 8,2 % экзокриноцитов (в контроле 10,5 ± 7,9 % и 4,0 ± 4,9 % соответственно). Экспрессия хромогранина А и ФТ Isl1 и Nkx2.2 статистически значимо (р < 0,01) повышалась только в пораженных эндокриноцитах (хромогранин А — 62,3 ± 15,4 % эндокриноцитов, Isl1 — 82,0 ± 4,6 %, Nkx2.2 — 81,3 ± 4,6 %; в контроле — 39,4 ± 7,9 %, 30,2 ± 16,2 % и 26,4 ± 11,9 % соответственно). У двух пациентов наблюдалась тенденция к повышению количества соматостатин + эндокриноцитов. Заключение. АВГ морфологически очень гетерогенна. Как и другие формы ВГ, АВГ характеризовалась статистически значимым повышением экспрессии хромогранина А и ФТ NeuroD1, Nkx2.2, Isl1, а экспрессия соматостатина в целом оставалась неизменной.

атипичная форма врожденного гиперинсулинизма, врожденный гиперинсулинизм, гипертрофия ядер эндокриноцитов, иммуногистохимическое исследование, соматостатин, хромо гранин А, Isl1, NeuroD1, Nkx2.2

1. Menni F, de Lonlay P, Sevin C, et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics. 2001; 107 (3): 476–479.

2. Lord K, De León DD. Hyperinsulinism in the Neonate. Clin Perinatol. 2018; 45 (1): 61–74.

3. Stanley CA. Advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in infants and children. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (11): 4857–4859.

4. Otonkoski T, Ammala C, Huopio H, et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland. Diabetes. 1999; 48 (2): 408–415.

5. Mathew PM, Young JM, Abu-Osba YK, et al. Persistent neonatal hyperinsulinism. Clin Pediatr (Phila). 1988; 27 (3): 148–151.

6. Galcheva S, Demirbilek H, Al-Khawaga S, et al. The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism. Front Endocrinol. 2019; 10: 111.

7. Sempoux Ch, Guiot Y, Jaubert F, et al. Focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism: the keys for differential diagnosis. Endocr Pathol. 2004; 15 (3): 241–246.

8. Han B, Mohamed Z, Estebanez MS, et al. Atypical forms of congenital hyperinsulinism in infancy are associated with mosaic patterns of immature islet cells. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102 (9): 3261–3267.

9. Houghton JA, Banerjee I, Shaikh G, et al. Unravelling the genetic causes of mosaic islet morphology in congenital hyperinsulinism. J Pathol Clin Res. 2020; 6 (1): 12–16.

10. Snider KE, Becker S, Boyajian L, et al. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (2): E355–363.

11. Hussain K, Flanagan S E, Smith VV, et al. An ABCC8 gene mutation and mosaic uniparental isodisomy resulting in atypical diffuse congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2008; 57 (1): 259–263.

12. Lord K, Dzata E, Snider KE, et al. Clinical presentation and management of children with diffuse and focal hyperinsulinism: a review of 223 cases. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (11): E1786–1789.

13. Ni J, Ge J, Zhang M, et al. Genotype and phenotype analysis of a cohort of patients with congenital hyperinsulinism based on DOPA-PET CT scanning. Eur J Pediatr. 2019; 178 (8): 1161–1169.

14. Pataskar A, Jung J, Smialowski P, et al. NeuroD1 reprograms chromatin and transcription factor landscapes to induce the neuronal program. EMBO J. 2016; 35 (1): 24–45.

15. Romer AI, Singer RA, Sui L, et al. Murine perinatal β-cell proliferation and the differentiation of human stem cell-derived insulin-expressing cells require NEUROD1. Diabetes. 2019; 68 (12): 2259–2271.

16. Habener JF, Kemp DM, Thomas MK. Minireview: transcriptional regulation in pancreatic development. Endocrinology. 2005; 146 (3): 1025–1034.

17. Anderson KR, Torres CA, Solomon K, et al. Cooperative transcriptional regulation of the essential pancreatic islet gene NeuroD1 (beta2) by Nkx2.2 and neurogenin 3. J Biol Chem. 2009; 284 (45): 31236–31248.

18. Кривова Ю.С., Барабанов В.М., Прощина А.Е. и др. Распределение хромогранина А в поджелудочной железе плодов человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 156 (12): 839–842.

19. Braun M. The somatostatin receptor in human pancreatic β-cells. Vitam Horm. 2014; 95: 165–193.

20. Митрофанова Л.Б., Хазратов А.О., Гальковский Б.Э. и др. Иммуногистохимическое исследование факторов транскрипции NeuroD1, Nkx2.2, Isl1, соматостатина и хромогранина А при различных формах врожденного гиперинсулинизма у детей. Молекулярная медицина. 2020; 18 (1): 36–47.

21. Stanik J, Skopkova M, Brennerova K, et al. Congenital hyperinsulinism and glycogenosis-like phenotype due to a novel HNF4A mutation. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 126: 144–150.