Моделирование хронического системного воспаления с минимальной клинической манифестацией в эксперименте на крысах

Введение. Хроническое системное воспаление (ХСВ) — патологический процесс, который значительно ухудшает прогноз жизни пациентов. Необходимость в детальном изучении патогенеза этого состояния и тестировании новых подходов к его лечению требует создания воспроизводимых экспериментальных моделей. Цель исследования — разработка репрезентативной экспериментальной модели ХСВ на крысах с использованием повторного подкожного введения полного адъюванта Фрейнда (ПАФ). Материалы и методы. В эксперименте использованы 20 самцов стока Wistar, разделенных на группы ПАФ (n = 10) и контроль (n = 10). Животным экспериментальной группы вводили ПАФ подкожно в межлопаточную область дважды с интервалом в 2 недели (0,1 мл/кг). Контрольной группе вводили физиологический раствор по тому же протоколу. Еженедельно оценивали массу тела. Клинический анализ крови выполняли перед моделированием и на 7-е, 21-е сутки. В конце исследования определяли индекс массы селезенки и оценивали гистологическую картину тканей. Результаты. У животных из группы ПАФ отмечено снижение темпов прироста массы тела. В этой же группе выявлено статистически значимое повышение общего количества лейкоцитов, лимфоцитов и индекса массы селезенки (p < 0,05), снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, а также гистологические признаки воспалительной инфильтрации в легких и гиперплазии лимфоидной ткани селезенки. Выводы. Повторное подкожное введение ПАФ вызывает мягкую, но стабильную системную иммуноактивацию без выраженного локального повреждения. Полученная модель ХСВ воспроизводима и может использоваться в доклинических исследованиях хронического воспаления.

1. Парахонский А. П. Защитно-приспособительный характер острого и хронического иммунного воспаления. Естественно-гуманитарные исследования. 2014;4(6):1–14.

2. Pogue AI, Jaber V, Zhao Y, et al. Systemic inflammation in C57BL/6J mice receiving dietary aluminum sulfate; up-regulation of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNFalpha, C-reactive protein (CRP) and miRNA- 146a in blood serum. Journal of Alzheimer’s disease & Parkinsonism. 2017;7(6):403. https://doi.org/10.4172/2161-0460.1000403

3. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454(7203):428–435. https://doi.org/10.1038/nature07201

4. Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature medicine. 2019;25(12):1822–1832. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

5. Chen L, Deng H, Cui H, et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018;9(6):7204–7218. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23208

6. Michels da Silva D, Langer H, Graf T. Inflammatory and molecular pathways in heart failure-ischemia, hfpef and transthyretin cardiac amyloidosis. International journal of molecular sciences. 2019;20(9):2322. https://doi.org/10.3390/ijms20092322

7. Bennett JM, Reeves G, Billman GE, et al. Inflammation-nature’s way to efficiently respond to all types of challenges: implications for understanding and managing “the epidemic” of chronic diseases. Frontiers in medicine. 2018;5:316. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00316

8. Raizada S, Obukhov AG, Bharti S, et al. Pharmacological targeting of adaptor proteins in chronic inflammation. Inflammation Research. 2024;73(10):1645–1656. fammation Research (2024) 73:1645–1656. https://doi.org/10.1007/s00011-024-01921-5

9. Miller ES, Apple CG, Kannan KB, et al. Chronic stress induces persistent low-grade inflammation. The American Journal of Surgery. 2019;218(4):677–83. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2019.07.006

10. Demin KA, Zabegalov KA, Kolesnikova TO, et al. Animal inflammation-based models of neuropsychiatric disorders. Neuroinflammation, Gut-Brain Axis and Immunity in Neuropsychiatric Disorders. 2023;1411:91–104. https://doi.org/10.1007/978-981-19-7376-5

11. Seemann S, Zohles F, Lupp A. Comprehensive comparison of three different animal models for systemic inflammation. Journal of biomedical science. 2017;24(1):60. https://doi.org/10.1186/s12929-017-0370-8

12. Нетылько Г. И., Зайцева М. Ю. Экспериментальная модель остеонекроза. Травматология и ортопедия России. 2010;16(1):169–171.

13. Zhou D, Fei M, Shen Q, et al. Phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1/2 predominantly enhanced in the microglia of the rat spinal cord following lipopolysaccharide injection. Cellular and molecular neurobiology. 2008;28(6):867–874. https://doi.org/10.1007/s10571-008-9264-3

14. Zhu X, Ji MH, Li SM, et al. Systemic inflammation impairs mood function by disrupting the resting-state functional network in a rat animal model induced by lipopolysaccharide challenge. Mediators of Inflammation. 2019;2019(1):6212934.

15. Zurier RB, Hoffstein S, Weissmann G. Suppression of acute and chronic inflammation in adrenalectomized rats by pharmacologic amounts of prostaglandins. Arthritis Rheum. 1973;16(5):606–618.

16. Choudhary N, Bhatt LK, Prabhavalkar KS. Experimental animal models for rheumatoid arthritis. Immunopharmacology and immunotoxicology. 2018;40(3):193–200. https://doi.org/10.1080/08923973.2018.1434793

17. Lazarevic M, Stanisavljevic S, Nikolovski N, et al. Complete Freund’s adjuvant as a confounding factor in multiple sclerosis research.Frontiers in Immunology. 2024;15:1353865. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1353865

18. Burek DJ, Massaly N, Yoon HJ, et al. Behavioral outcomes of complete Freund adjuvant-induced inflammatory pain in the rodent hind paw: a systematic review and meta-analysis. Pain. 2022;163(5):809–819. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002467

19. Grubic Kezele T, Omrcen H, Baticic L, et al. Joint inflammation correlates with joint gpr30 expression in males and hippocampal GPR30 expression in females in a rat model of rheumatoid arthritis. International journal of molecular sciences. 2024;25(14):7864. https://doi.org/10.3390/ijms25147864

20. Burek DJ, Massaly N, Doering M, et al. Long-term inflammatory pain does not impact exploratory behavior and stress coping strategies in mice. Pain. 2021;162(6):1705–1721.

21. Иванова Е. А., Матюшкин А. И., Воронина Т. А. Влияние гимантана в лекарственной форме для наружного применения на вызванный полным адъювантом Фрейнда воспалительный процесс у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(4):23– 27. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2019-82-4-23-27

22. Noh ASM, Chuan TD, Khir NAM, et al. Effects of different doses of complete Freund’s adjuvant on nociceptive behaviour and inflammatory parameters in polyarthritic rat model mimicking rheumatoid arthritis. Plos one. 2021;16(12):e0260423. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0260423

23. Матюшкин А. И., Иванова Е. А., Алексеева С. В. и др. Сравнение выраженности воспаления у крыс с первичной реакцией и вторичной иммунологической реакцией на инъекцию полного адъюванта Фрейнда. Биомедицина. 2019;15(2):75–87.

24. Laste G, Caumo W, Adachi LN, et al. After-effects of consecutive sessions of transcranial direct current stimulation (tDCS) in a rat model of chronic inflammation. Experimental brain research. 2012;221(1):75–83. https://doi.org/10.1007/s00221-012-3149-x

25. Kucharská J, Poništ S, Vančová O, et al. Treatment with coenzyme Q10, omega-3-polyunsaturated fatty acids and their combination improved bioenergetics and levels of coenzyme Q9 and Q10 in skeletal muscle mitochondria in experimental model of arthritis. Physiological Research. 2021;70(5):723–733. https://doi.org/10.33549/physiolres.934664

26. Joe B, Nagaraju A, Gowda LR, Basrur V, Lokesh BR. Mass-spectrometric identification of T-kininogen I/thiostatin as an acute-phase inflammatory protein suppressed by curcumin and capsaicin. Plos one. 2014;9(10):e107565. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107565

27. Lai PH, Wang TH, Zhang NY, et al. Changes of blood-brain-barrier function and transfer of amyloid beta in rats with collagen-induced arthritis. Journal of Neuroinflammation. 2021;18(1):35. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02086-2

28. Yau AC, Holmdahl R. Rheumatoid arthritis: identifying and characterising polymorphisms using rat models. Disease models & mechanisms. 2016;9(10):1111–1123.

29. Vulesevic B, Sirois MG, Allen BG, et al. Subclinical inflammation in heart failure: a neutrophil perspective. Canadian Journal of Cardiology. 2018;34(6):717–725. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2018.01.018

30. Chung HY, Lee EK, Choi YJ, et al. Molecular inflammation as an underlying mechanism of the aging process and age-related diseases. Journal of dental research. 2011;90(7):830–840. https://doi.org/10.1177/0022034510387794

31. Weiss DJ, Wardrop KJ. Schalm’s veterinary hematology. Hoboken. 2011. p. 1205.

32. Gulen MF, Samson N, Keller A, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023;620(7973):374–380. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1

33. Nurnberger F, Ott D, Classen R, et al. Systemic lipopolysaccharide challenge induces inflammatory changes in rat dorsal root ganglia: an ex vivo study. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(21):13124. https://doi.org/10.3390/ijms232113124

34. Videla S, Vilaseca J, Guarner F, et al. Role of intestinal microflora in chronic inflammation and ulceration of the rat colon. Gut. 1994;35(8):1090–1097. https://doi.org/10.1136/gut.35.8.1090

35. Morris GP, Beck PL, Herridge MS, et al. Hapteninduced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology. 1989;96(3):795–803.

36. Banerjee M, Tripathi LM, Srivastava VM, et al. Modulation of inflammatory mediators by ibuprofen and curcumin treatment during chronic inflammation in rat. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2003;25(2):213–224. https://doi.org/10.1081/IPH-120020471