transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2025-12-2-144-152EOLQLAtransmed-961Research ArticleСЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯCARDIOVASCULAR MEDICINEАссоциация генетических вариантов генов системы гемостаза с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом у женщин и венозными тромбозами во время гестацииAssociation of genetic variants of hemostasis system genes with a burdened obstetric-gynecological history in women and venous thrombosis during gestationhttps://orcid.org/0000-0002-7070-3209ПеревезенцевО. А.PerevesentsevO. A.

Перевезенцев Олег Александрович - к.м.н., доцент кафедры персонализированной и трансляционной медицины ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России; врач лабораторной генетики ГБУЗ г. Москвы «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ».

пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, 344022

Oleg A. Perevezentsev - MD, PhD, Associate Professor of the Department of Personalized and Translational Medicine of Rostov State Medical University; Doctor of Laboratory Genetics of the Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for Children named after V.F. Voyno-Yasenetsky.

Nakhichevansky Lane, 29, Rostov-on-Don, 344022

PZPO@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0783-2873МамедовИ. С.MamedovI. S.

Мамедов Ильгар Салехович - к.м.н., ведущий научный сотрудник ГБУЗ г. Москвы «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ».

Москва

Ilgar S. Mamedov - MD, PhD, Leading Researcher, Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for Children named after V.F. Voyno-Yasenetsky.

Mosсow

is_mamedov@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияRostov State Medical University; Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for children named after V.F. Voyno-Yasenetsky Department of Health of the city of MosсowRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияScientific and Practical Center for Specialized Medical Care for children named after V.F. Voyno-Yasenetsky Department of Health of the city of MosсowRussian Federation202517072025122144152Copyright © Перевезенцев О.А., Мамедов И.С., 20252025Перевезенцев О.А., Мамедов И.С.Perevesentsev O.A., Mamedov I.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/961

Актуальность. Венозные тромбозы этиопатогенетически связаны с наследственными и приобретенными состояниями, характеризующимися чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах. Одним из типов нарушений в системе гемостаза является гестационная тромбофилия, которая может приводить к развитию венозных тромбозов во время беременности и вызывать различные осложнения в гравидарный период. Поэтому важно понимать этиопатогенез данного патологического состояния, в том числе вклад наследственных факторов. Цель. Провести анализ ассоциации 8 генетических вариантов генов системы гемостаза с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом у женщин на фоне развития венозных тромбозов во время гестации. Материалы и методы. В исследование были включены 311 женщин в возрасте от 20 до 38 лет вне беременности, у которых хотя бы одна предыдущая беременность была с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, причем во время гестации были выявлены гестационные венозные тромбозы различных локализаций, и 225 женщин контрольной группы. Исследование генотипов выбранных генетических вариантов проводилось методом ПЦР в реальном времени с анализом кривых плавления. Результаты. Положительная ассоциация была выявлена для 4 генетических вариантов: 20210 G>A гена F2 (генотипы GA+AA) (ОШ = 11,03 (95 % ДИ: 2,60–46,81), P < 0,001); 1691G>A гена F5 (генотипы GA+AA) (ОШ = 6,02 (95 % ДИ: 2,52–14,38), P < 0,001); -455 G>A гена FGB (генотип AA) (ОШ = 5,65 (95 % ДИ: 3,05–10,45), P < 0,001) и -675 5G>4G гена PAI-1 (генотип 4G/4G) (ОШ = 2,28 (95 % ДИ: 1,54–3,39), P < 0,001). Заключение. Таким образом, мы установили ассоциацию 4 генетических вариантов генов плазменных факторов гемостаза с наследственной предрасположенностью к отягощенному акушерско-гинекологическому анамнезу у женщин на фоне развития гестационных венозных тромбозов.

Background. One of the types of disorders in the hemostasis system is gestational thrombophilia. Therefore, it is important to understand the etiopathogenesis of this pathological condition, including the contribution of hereditary factors. Objective. To analyze the association of 8 genetic variants of the hemostasis system genes in women with gestational thrombophilia. Materials and methods. The study included 311 women aged 20 to 38 years outside pregnancy, who had at least 1 previous pregnancy with complicated obstetric and gynecological history, and gestational venous thrombosis of various localizations was detected during gestation, and 225 women in the control group. The genotypes of the selected genetic variants were studied by real-time PCR. Results. A positive association was found for 4 genetic variants: 20210 G>A of the F2 gene (GA + AA) (OR = 11.03 (95 % CI: 2.60–46.81), P < 0.001); 1691G>A of the F5 gene (GA + AA) (OR = 6.02 (95 % CI: 2.52–14.38), P < 0.001); -455 G>A of the FGB gene (AA) (OR = 5.65 (95 % CI: 3.05–10.45), P < 0.001) and -675 5G>4G of the PAI-1 gene (4G/4G) (OR = 2.28 (95 % CI: 1.54–3.39), P < 0.001). Conclusion. Thus, we established an association of 4 genetic variants of the genes of plasma hemostasis factors with a hereditary predisposition to AGA in women against the background of the development of gestational venous thrombosis.

анализ ассоциациивенозный тромбозгемостазгенетический вариантгестационная тромбофилияпривычное невынашивание беременностиassociation analysisgenetic variantgestational thrombophiliahemostasisrecurrent miscarriagevenous thrombosisReferencesColman RW, Marder VJ, Clowes AW. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia. 2006.:1827. DOI:10.1373/49.2.345/-a.Colman RW, Marder VJ, Clowes AW. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia. 2006.:1827. DOI:10.1373/49.2.345/-a.Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8):1554–60. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x.Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8):1554–60. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x.Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:41–50. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02493.x.Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:41–50. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02493.x.Schellong SM. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:51–4. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02490.x.Schellong SM. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:51–4. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02490.x.Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007;3:32–40.Vasil’yev SA, Vinogradov VL. The role of heredity in the development of thrombosis. Tromboz, gemostaz i reologiya=Thrombosis, hemostasis and rheology. 2007;3:32–40. In RussianШаталов А.Е. Тромбофилия как фактор невынашивания беременности / А. Е. Шаталов, Ю. А. Петров // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2019. Т. 21. № 4. С. 63–67. DOI:10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4-63-67.Shatalov AE, Petrov YuA. Thrombophilia as a factor in miscarriage. Health and education in the 21st century. 2019;4:63–67. In Russian DOI:10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4-63-67.Ярыгин Д.Н., Игнатьев С.В., Бутина Е.В. и др. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития тромбофилии, у женщин с привычным невынашиванием беременности. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 2015;1:225–228.Yarygin DN, Ignatiev SV, Butina EV, et al. Genetic polymorphisms associated with the risk of thrombophilia in women with recurrent miscarriage. Current issues of transfusiology and clinical medicine. 2015;1:225–228. In RussianArachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017 Jul;178(2):181–195. DOI:10.1111/bjh.14632.Arachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017 Jul;178(2):181–195. DOI:10.1111/bjh.14632.Скворцова М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности [Текст]. Гинекология. 2010;12(1):40–42.Skvortsova MYu. Prevention of reproductive losses and complications of gestation in patients with miscarriage [Text]. Gynecology. 2010;12(1):40–42. In RussianPerés Wingeyer S, Aranda F, Udry S, et al. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med Clin (Barc). 2019 Apr 5;152(7):249–254. English, Spanish. DOI:10.1016/j.medcli.2017.12.019.Perés Wingeyer S, Aranda F, Udry S, et al. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med Clin (Barc). 2019 Apr 5;152(7):249–254. English, Spanish. DOI:10.1016/j.medcli.2017.12.019.Mahmutbegović E, Marjanović D, Medjedović E, et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci. 2017 Nov 20;17(4):309–314. DOI:10.17305/bjbms.2017.1954.Mahmutbegović E, Marjanović D, Medjedović E, et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci. 2017 Nov 20;17(4):309–314. DOI:10.17305/bjbms.2017.1954.Younis M, Ali MAM, Ghareeb DA, et al. Maternal Thrombophilic and Hypofibrinolytic Genetic Variants in Idiopathic Recurrent Pregnancy Loss: a Continuing Mystery. Reprod Sci. 2023 Feb;30(2):656–666. DOI:10.1007/s43032-022-01063-1.Younis M, Ali MAM, Ghareeb DA, et al. Maternal Thrombophilic and Hypofibrinolytic Genetic Variants in Idiopathic Recurrent Pregnancy Loss: a Continuing Mystery. Reprod Sci. 2023 Feb;30(2):656–666. DOI:10.1007/s43032-022-01063-1.Pereza N, Ostojić S, Kapović M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):150–159.e2. DOI:10.1016/j.fertnstert.2016.10.007.Pereza N, Ostojić S, Kapović M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):150–159.e2. DOI:10.1016/j.fertnstert.2016.10.007.Loizidou EM, Kucherenko A, Tatarskyy P, et al. Risk of Recurrent Pregnancy Loss in the Ukrainian Population Using a Combined Effect of Genetic Variants: A Case-Control Study. Genes (Basel). 2021 Jan 5;12(1):64. DOI:10.3390/genes12010064.Loizidou EM, Kucherenko A, Tatarskyy P, et al. Risk of Recurrent Pregnancy Loss in the Ukrainian Population Using a Combined Effect of Genetic Variants: A Case-Control Study. Genes (Basel). 2021 Jan 5;12(1):64. DOI:10.3390/genes12010064.Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015 Mar;291(3):671–9. DOI:10.1007/s00404-014-3443-x.Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015 Mar;291(3):671–9. DOI:10.1007/s00404-014-3443-x.Hamedi B, Feulefack J, Khan A, Sergi C. Association between factor V Leiden mutation and recurrent pregnancy loss in the middle east countries: a Newcastle-Ottawa meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2020 Aug;302(2):345–354. DOI:10.1007/s00404-020-05610-6.Hamedi B, Feulefack J, Khan A, Sergi C. Association between factor V Leiden mutation and recurrent pregnancy loss in the middle east countries: a Newcastle-Ottawa meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2020 Aug;302(2):345–354. DOI:10.1007/s00404-020-05610-6.Dankova IV, Melkozerova OA, Tretyakova TB, et al. Genetic and hemostasiological predictors of IVF pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2017;33(sup1):32–35. DOI:10.1080/09513590.2017.1404237.Dankova IV, Melkozerova OA, Tretyakova TB, et al. Genetic and hemostasiological predictors of IVF pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2017;33(sup1):32–35. DOI:10.1080/09513590.2017.1404237.Jeddi-Tehrani M, Torabi R, Zarnani AH, et al. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2011 Aug;66(2):149–56. DOI:10.1111/j.1600-0897.2010.00974.x.Jeddi-Tehrani M, Torabi R, Zarnani AH, et al. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2011 Aug;66(2):149–56. DOI:10.1111/j.1600-0897.2010.00974.x.Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, et al. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol. 2006 Oct;56(4):230–6. DOI:10.1111/j.1600-0897.2006.00419.x.Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, et al. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol. 2006 Oct;56(4):230–6. DOI:10.1111/j.1600-0897.2006.00419.x.Su MT, Lin SH, Chen YC, Kuo PL. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2013 Jan;109(1):8–15. DOI:10.1160/TH12-08-0584.Su MT, Lin SH, Chen YC, Kuo PL. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2013 Jan;109(1):8–15. DOI:10.1160/TH12-08-0584.Cho HY, Park HS, Ahn EH, et al. Association of Polymorphisms in Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), Tissue Plasminogen Activator (tPA), and Renin (REN) with Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women. J Pers Med. 2021 Dec 16;11(12):1378. DOI:10.3390/jpm11121378.Cho HY, Park HS, Ahn EH, et al. Association of Polymorphisms in Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), Tissue Plasminogen Activator (tPA), and Renin (REN) with Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women. J Pers Med. 2021 Dec 16;11(12):1378. DOI:10.3390/jpm11121378.Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533–1558. DOI:10.1007/s10815-023-02823-x. Epub 2023 May 30.Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533–1558. DOI:10.1007/s10815-023-02823-x. Epub 2023 May 30.Dastgheib SA, Karimi-Zarchi M, Bahrami R, et al. A meta-analysis of the association of the ACE I/D and PAI-1 4G/5G polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women: Are the investigations adequate? Turk J Obstet Gynecol. 2021 Jun 2;18(2):139–150. DOI:10.4274/tjod.galenos.2021.58997.Dastgheib SA, Karimi-Zarchi M, Bahrami R, et al. A meta-analysis of the association of the ACE I/D and PAI-1 4G/5G polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women: Are the investigations adequate? Turk J Obstet Gynecol. 2021 Jun 2;18(2):139–150. DOI:10.4274/tjod.galenos.2021.58997.Zhai J, Li Z, Zhou Y, Yang X. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gynecological and obstetrical diseases: An update review. J Reprod Immunol. 2022 Mar;150:103490. DOI:10.1016/j.jri.2022.103490.Zhai J, Li Z, Zhou Y, Yang X. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gynecological and obstetrical diseases: An update review. J Reprod Immunol. 2022 Mar;150:103490. DOI:10.1016/j.jri.2022.103490.Borsi E, Potre O, Ionita I, et al. Risk Factors of Thrombophilia-Related Mutations for Early and Late Pregnancy Loss. Medicina (Kaunas). 2024 Mar 22;60(4):521. DOI:10.3390/medicina60040521.Borsi E, Potre O, Ionita I, et al. Risk Factors of Thrombophilia-Related Mutations for Early and Late Pregnancy Loss. Medicina (Kaunas). 2024 Mar 22;60(4):521. DOI:10.3390/medicina60040521.Iordache O, Anastasiu-Popov DM, Anastasiu DM, et al. A Retrospective Assessment of Thrombophilia in Pregnant Women with First and Second Trimester Pregnancy Loss. Int J Environ Res Public Health. 2022 Dec 8;19(24):16500. DOI:10.3390/ijerph192416500.Iordache O, Anastasiu-Popov DM, Anastasiu DM, et al. A Retrospective Assessment of Thrombophilia in Pregnant Women with First and Second Trimester Pregnancy Loss. Int J Environ Res Public Health. 2022 Dec 8;19(24):16500. DOI:10.3390/ijerph192416500.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.