transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2023-10-5-430-448KDPSIUtransmed-900Research ArticleСЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯCARDIOVASCULAR MEDICINEОсобенности клинического течения кардио миопатий на фоне укорачивающих вариантов в гене TTN: обзор литературы и анализ клинических случаев.Features of the appearance of clinical cardiomyopathies against the background of truncating variants in the ttn gene: a review of the literature and an analysis of the appearance.ВахрушевЮ. А.VakhrushevYu. A.

Вахрушев Юрий Алексеевич, ассистент кафедрыклинической лабораторной диагностики и генетики

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Yuri A. Vakhrushev, Assistant at the Department ofClinical Laboratory Diagnostics and Genetics

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

thevakhr@gmail.comАндрееваС. Е.AndreevaS. Ye.

Андреева Софья Евгеньевна, лаборант-исследователь НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; аспирант первого года обучения кафедры кардиологии

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Sofia Ye. Andreeva, Research Laboratory Assistant atthe World-Class Research Centre for Personalized Medicine of the Almazov National Medical Research Centre, firstyear doctoral student at the Department of Cardiology

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

ЯковлевнаГ. А.GudkovaA. Ya

Гудкова Александра Яковлевна, д.м.н., профессор, заведующая лабораторией кардиомиопатий Института сердечно-сосудистых заболеваний

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Alexandra Ya. Gudkova, D.M.Sc., Professor, Headof the Cardiomyopathies Laboratory at the Institute ofCardiovascular Diseases

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

КовальчукТ. С.KovalchukT. S.

Ковальчук Татьяна Сергеевна, младший научныйсотрудник НИЛ детской аритмологии, врач-педиатр,детский кардиолог

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Tatiana S. Kovalchuk, Unior Researcher at the ResearchLaboratory of Pediatric Arrhythmology, Pediatrician, Pediatric Cardiologist

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

АлексееваД. Ю.AlekseevaD. Yu.

Алексеева Дарья Юрьевна, к.м.н., научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории элекрокардиологии

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Daria Yu. Alekseeva, MD, Researcher at the ResearchLaboratory of Electrocardiology

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

ХодотА. А.KhodotA. A.

Ходот Анна Александровна, лаборант кафедры факультетской терапии с клиникой

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Anna A. Khodot, Laboratory Assistant at the Departmentof Faculty Therapy with Clinic

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

ВасичкинаЕ. С.VasichkinaE. S.

Васичкина Елена Сергеевна, д.м.н., главный научный сотрудник НИО сердечно-сосудистых заболеваний у детей

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Elena S. Vasichkina, D.M.Sc., Chief Researcher at theResearch Institute of Pediatric Cardiovascular Diseases

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

ЯзневичО. О.YaznevichO. O.

Язневич Оксана Олеговна, врач-кардиолог второй квалификационной категории отделения кардиологии№ 8

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Oksana O. Yaznevich, Second Qualification CategoryCardiologist in the Cardiology Department No. 8

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

БорцоваМ. А.BortcovaM. A.

Борцова Мария Александровна, заведующая отделением кардиологии № 8, врач-кардиолог высшей категории

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Maria A. Bortcova, Head of the Cardiology DepartmentNo. 8, Senior, Cardiologist

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

КостареваА. А.KostarevaA. A.

Костарева Анна Александровна, д.м.н., директорИнститута молекулярной биологии и генетики

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Anna A. Kostareva, D.M.Sc., Director of the Instituteof Molecular Biology and Genetics

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian Federation202327122023105430448Copyright © Вахрушев Ю.А., Андреева С.Е., Яковлевна Г.А., Ковальчук Т.С., Алексеева Д.Ю., Ходот А.А., Васичкина Е.С., Язневич О.О., Борцова М.А., Костарева А.А., 20232023Вахрушев Ю.А., Андреева С.Е., Яковлевна Г.А., Ковальчук Т.С., Алексеева Д.Ю., Ходот А.А., Васичкина Е.С., Язневич О.О., Борцова М.А., Костарева А.А.Vakhrushev Y.A., Andreeva S.Y., Gudkova A.Y., Kovalchuk T.S., Alekseeva D.Y., Khodot A.A., Vasichkina E.S., Yaznevich O.O., Bortcova M.A., Kostareva A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/900Актуальность

Актуальность. На сегодняшний день доказано влияние генетических вариантов в гене тайтина на развитие всех типов кардиомиопатий, и в первую очередь это относится к TTNtv, однако высокая частота данных вариантов в контрольной популяции (1–3 %) значительно усложняет определение патогенности выявляемых вариантов. Кроме того, в силу значимой популяционной частоты (1–3 %) у пациентов с КМП варианты в гене тайтина зачастую сочетаются с причинными вариантами в других генах и, таким образом, могут выступать в качестве модификаторов клинического течения заболевания и ремоделирования миокарда.

Цель исследования

Цель исследования. Изучить влияние укорачивающих вариантов в гене тайтина на клиническое течение кардиомиопатий.

Материалы и методы

Материалы и методы. В данной статье рассмотрены три клинических случая пациентов с диагнозом КМП и трансформацией клинического фенотипа. Для проведения генетического обследования было использовано секвенирование нового поколения с применением целевой кардиопанели для проверки 108 генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий, а также секвенирование по Сэнгеру для исключения ложноположительных результатов.

Результаты

Результаты. При генетическом обследовании у рассматриваемых пациентов были выявлены генетические варианты в гене тайтина, приводившие к синтезу укороченного белка: во всех случаях причиной этого были делеции со сдвигом рамки считывания, располагавшиеся в экзонах с уровнем PSI (процент сплайсинга) 100 %. Согласно классификации патогенности Американского колледжа медицинской генетики и геномики, два генетических варианта классифицируются как патогенные, один — как вероятно патогенный. Наличие данных генетических вариантов, вероятно, было ассоциировано с нетипичной клинической картиной заболевания и определяло сложную трансформацию фенотипа кардиомиопатий.

Заключение

Заключение. Тайтин является важным компонентом, определяющим механочувствительность и механотрансдукцию миокарда. Укорачивающие варианты в гене TTN могут выступать в качестве модификаторов ремоделирования миокарда.

Background

Background. To date, the influence of genetic variants in the titin gene on the development of all types of cardiomyopathies has been proven, and this primarily applies to TTNtv, however, the high frequency of these variants in the control population (1–3 %) significantly complicates the determination of the pathogenicity of the detected variants. In addition, due to a significant population frequency (1–3 %) in patients with CMP, variants in the titin gene are often combined with causal variants in other genes, and thus can act as modifiers of the clinical course of the disease and myocardial remodeling.

Objective

Objective. To study the effect of shortening variants in the titin gene on the clinical course of cardiomyopathies in the presence of causative variants in other genes or etiological factors of the disease.

Design and methods

Design and methods. This article will consider three clinical cases of patients diagnosed with CMP who were treated at the Almazov National Medical Research Center. To conduct a genetic examination, next generation sequencing was used with a target cardiopanel to check 108 genes associated with the development of cardiomyopathies, as well as Sanger sequencing to exclude false positive results.

Results

Results. During a genetic examination of the studied patients, identified genetic variants in the titin gene led to the syn- thesis of a truncated protein: in all cases, the reason for this was frameshift deletions located in exons with a PSI (Percent Spliced-In) level of 100%. According to the American College of Medical Genetics and Genomics pathogenicity classification, two genetic variants are classified as pathogenic and one is classified as probably pathogenic.

Conclusion

Conclusion. In these patients, we found shortening variants (frameshift deletions) in the titin gene, which acted as modifiers of myocardial remodeling.

гипертрофическая кардиомиопатиядилатационная кардиомиопатиянекомпактный миокардрестриктивная кардиомиопатиятайтинукорачивающие генетические вариантыdilated cardiomyopathyhypertrophic cardiomyopathynoncompaction cardiomyopathyrestrictive cardiomyopathytitinРабота выполнена при поддержке гранта РНФ № 20-15-00271П «Роль цитоскелетных и Z-диск ассоциированных белков в патогенезе заболеваний миокарда и скелетной мускулатуры».The work was supported by a grant from RSF No. 20-15-00271П "The role of cytoskeletal and Z-disc associated proteins in the pathogenesis of myocardial and skeletal muscle diseases".ReferencesLinke WA. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stresssensing and mechanical dysfunction †.Linke WA. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stresssensing and mechanical dysfunction †.Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: Titin properties and function through thick and thin. Circ Res. 2014;114(6):1052–68.Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: Titin properties and function through thick and thin. Circ Res. 2014;114(6):1052–68.Opitz CA, Leake MC, Makarenko I, et al. Developmentally Regulated Switching of Titin Size Alters Myofibrillar Stiffness in the Perinatal Heart. Circ Res. 2004 Apr 16;94(7):967–75.Opitz CA, Leake MC, Makarenko I, et al. Developmentally Regulated Switching of Titin Size Alters Myofibrillar Stiffness in the Perinatal Heart. Circ Res. 2004 Apr 16;94(7):967–75.Bang ML, Centner T, Fornoff F, et al. The complete gene sequence of titin, expression of an unusual ≈700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):1065–72.Bang ML, Centner T, Fornoff F, et al. The complete gene sequence of titin, expression of an unusual ≈700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):1065–72.Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Изофоpмный cоcтав тайтина в мышцаx пpи патологичеcкиx пpоцеccаx. Биофизика. 2008;53(6):1058–072.Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Isoform composition of titin in muscles during pathological processes. Biochemistry (Mosc). 2008;53(6):1058–1072. In RussianGuo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat Med. 2012 May;18(5):766–73.Guo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat Med. 2012 May;18(5):766–73.Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, et al. Modulation of titin-based stiffness by disulfide bonding in the cardiac titin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009;97(3):825–34.Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, et al. Modulation of titin-based stiffness by disulfide bonding in the cardiac titin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009;97(3):825–34.Tabish AM, Azzimato V, Alexiadis A, et al. Genetic epidemiology of titin-truncating variants in the etiology of dilated cardiomyopathy. Biophys Rev. 2017 Jun 1;9(3):207–23.Tabish AM, Azzimato V, Alexiadis A, et al. Genetic epidemiology of titin-truncating variants in the etiology of dilated cardiomyopathy. Biophys Rev. 2017 Jun 1;9(3):207–23.Xu YC, Guo YL. Less Is More, Natural Lossof-Function Mutation Is a Strategy for Adaptation. Plant Commun. 2020 Nov 9;1(6):100103.Xu YC, Guo YL. Less Is More, Natural Lossof-Function Mutation Is a Strategy for Adaptation. Plant Commun. 2020 Nov 9;1(6):100103.Вахрушев Ю.А., Вершинина Т.Л., Федотов П.А. и др. Некомпактный миокард левого жеудочка, ассоциированный с укорачивающими вариантами в гене тайтина (TTN). Российский кардиологический журнал. 2020;25(10):4027.Vakhrushev YuA, Vershinina TI, Fedotov PA, et al. Left ventricular noncompaction associated with titintruncating variants in the TTN gene. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(10):4027. In RussianCarmignac V, Salih MAM, Quijano-Roy S, et al. C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy. Ann Neurol. 2007;61(4):340–351.Carmignac V, Salih MAM, Quijano-Roy S, et al. C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy. Ann Neurol. 2007;61(4):340–351.Ceyhan-Birsoy O, Agrawal PB, Hidalgo C, et al. Recessive truncating titin gene, TTN, mutations presenting as centronuclear myopathy. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1205–14.Ceyhan-Birsoy O, Agrawal PB, Hidalgo C, et al. Recessive truncating titin gene, TTN, mutations presenting as centronuclear myopathy. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1205–14.Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-First Evaluation of Heart Disease Associated With Titin-Truncating Variants. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):42–54.Haggerty CM, Damrauer SM, Levin MG, et al. Genomics-First Evaluation of Heart Disease Associated With Titin-Truncating Variants. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):42–54.Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Working Group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):767–778.Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Working Group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):767–778.Chauveau C, Rowell J, Ferreiro A. A rising titan: TTN review and mutation update. Hum Mutat. 2014;35(9):1046–59.Chauveau C, Rowell J, Ferreiro A. A rising titan: TTN review and mutation update. Hum Mutat. 2014;35(9):1046–59.Hinson JT, Chopra A, Nafissi N, Polacheck WJ, et al. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy. Science. 2015 Aug 28;349(6251):982–6.Hinson JT, Chopra A, Nafissi N, Polacheck WJ, et al. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy. Science. 2015 Aug 28;349(6251):982–6.Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015 Jan 14;7(270).Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015 Jan 14;7(270).Gramlich M, Michely B, Krohne C, et al. Stressinduced dilated cardiomyopathy in a knock-in mouse model mimicking human titin-based disease. J Mol Cell Cardiol. 2009 Sep;47(3):352–8.Gramlich M, Michely B, Krohne C, et al. Stressinduced dilated cardiomyopathy in a knock-in mouse model mimicking human titin-based disease. J Mol Cell Cardiol. 2009 Sep;47(3):352–8.Lunde IG, Wakimoto H, Burke MA, et al. Titin A–band truncation in mice causes stress–induced dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2015;7(1):31.Lunde IG, Wakimoto H, Burke MA, et al. Titin A–band truncation in mice causes stress–induced dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2015;7(1):31.Van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, Van Den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2165–73.Van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, Van Den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2165–73.Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2293–2302.Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2293–2302.Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic Variants Associated With Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):31–41.Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic Variants Associated With Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):31–41.Herman DS, Lam L, Taylor MRG, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):619–28.Herman DS, Lam L, Taylor MRG, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):619–28.Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by highthroughput sequencing. J Med Genet. 2013;50(4):228–39.Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by highthroughput sequencing. J Med Genet. 2013;50(4):228–39.Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015 May 7;36(18):1123–35.Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015 May 7;36(18):1123–35.Gerull B. The Rapidly Evolving Role of Titin in Cardiac Physiology and Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2015;31(11):1351–9.Gerull B. The Rapidly Evolving Role of Titin in Cardiac Physiology and Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2015;31(11):1351–9.Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):101–5.Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):101–5.Jorholt J, Formicheva Y, Vershinina T, et al. Two new cases of hypertrophic cardiomyopathy and skeletal muscle features associated with alpk3 homozygous and compound heterozygous variants. Genes (Basel). 2020 Oct 1;11(10):1–9.Jorholt J, Formicheva Y, Vershinina T, et al. Two new cases of hypertrophic cardiomyopathy and skeletal muscle features associated with alpk3 homozygous and compound heterozygous variants. Genes (Basel). 2020 Oct 1;11(10):1–9.Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017 Sep 1;121(7):749–70.Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017 Sep 1;121(7):749–70.Chintanaphol M, Orgil BO, Alberson NR, et al. Restrictive cardiomyopathy: from genetics and clinical overview to animal modeling. Rev Cardiovasc Med. 2022 Mar 1;23(3).Chintanaphol M, Orgil BO, Alberson NR, et al. Restrictive cardiomyopathy: from genetics and clinical overview to animal modeling. Rev Cardiovasc Med. 2022 Mar 1;23(3).Zhang C, Zhang H, Wu G, et al. Titin-Truncating Variants Increase the Risk of Cardiovascular Death in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2017 Oct 1;33(10):1292–7.Zhang C, Zhang H, Wu G, et al. Titin-Truncating Variants Increase the Risk of Cardiovascular Death in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2017 Oct 1;33(10):1292–7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.