transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2024-11-2-170-180OMYQZCtransmed-889Research ArticleМОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ И ГЕНЕТИКАЭкспрессия генов, ассоциированных с процессом аутофагии, в миокарде пациентов с гипертрофической кардиомиопатией различной генетической этиологииGene expression associated with the autophagy process in patient’s myocardium with hypertrophic cardiomyopathy of various genetic etiologyhttps://orcid.org/0000-0002-8194-2002СухареваК. С.SukharevaK. S.

Сухарева Ксения Сергеевна - PhD, младший научный сотрудник НИЛ молекулярной кардиологии и генетики Института молекулярной биологии и генетики, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Ksenia S. Sukhareva - PhD, Almazov National Medical Research Centre.

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

sukhareva_ks@almazovcentre.ruМихалеваА. И.MikhalevaA. I.

Михалева Анна Игоревна - аспирант ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Anna I. Mikhaleva - postgraduate, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

milhakeva_ai@almazovcentre.ruГурщенковА. В.GurshchenkovA. V.

Гурщенков Александр Викторович - к.м.н., врач — сердечно-сосудистый хирург ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Aleksandr V. Gurshchenkov - MD, PhD, Associate Professor, Department of Cardiovascular Surgery, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

gurshchenkov_av@almazovcentre.ruЗайцевВ. В.ZaitsevV. V.

Зайцев Вадим Витальевич - ассистент ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Vadim V. Zaitsev - MD, Assistant of the Department of Cardiology, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

zaytsev_vv@almazovcentre.ruКозыреваА. А.KozyrevaA. A.

Козырева Александра Анатольевна - к.б.н., старший научный сотрудник НИЛ молекулярной кардиологии и генетики Института молекулярной биологии и генетики, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Aleksandra A. Kozyreva - PhD, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

kozyreva_aa@almazovcentre.ruАндрееваС. Е.AndreevaS. E.

Андреева София Eвгеньевна - аспирант ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Sofiia E. Andreeva - MD, Postgraduate Student in Cardiology, Department of Cardiology, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

andreeva_se@almazovcentre.ruГавриловаЛ. С.GavrilovaL. S.

Гаврилова Лидия Сергеевна - студент-магистр ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Lidiia S. Gavrilova - magister, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

sadhedgehog5@yandex.ruМоисееваО. М.MoiseevaO. M.

Моисеева Ольга Михайловна - д.м.н., директор Института сердца и сосудов, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Olga M. Moiseeva - MD, PhD, DSc, Chief Researcher, Non-Coronary Heart Disease Research Department, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

moiseeva_om@almazovcentre.ruКостареваА. А.KostarevaA. A.

Костарева Анна Александровна - д.м.н., директор Института молекулярной биологии и генетики, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Anna A. Kostareva - MD, PhD, DSc, Director Institute of Molecular Biology and Genetics, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

kostareva_aa@almazovcentre.ruГребенникВ. К.GrebennikV. K.

Гребенник Вадим Константинович - заведующий отделением сердечно-сосудистой хирургии № 3, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Vadim K. Grebennik - Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

grebennik_vk@almazovcentre.ruГордеевМ. Л.GordeevM. L.

Гордеев Михаил Леонидович - д.м.н., профессор, главный кардиохирург ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Санкт-Петербург

Mikhail L. Gordeev - MD, PhD, DSc, Chief Researcher research department of Сardiothoracic surgery, Almazov National Medical Research Centre.

Saint Petersburg

gordeev_ml@almazovcentre.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian Federation202420062024112170180Copyright © Сухарева К.С., Михалева А.И., Гурщенков А.В., Зайцев В.В., Козырева А.А., Андреева С.Е., Гаврилова Л.С., Моисеева О.М., Костарева А.А., Гребенник В.К., Гордеев М.Л., 20242024Сухарева К.С., Михалева А.И., Гурщенков А.В., Зайцев В.В., Козырева А.А., Андреева С.Е., Гаврилова Л.С., Моисеева О.М., Костарева А.А., Гребенник В.К., Гордеев М.Л.Sukhareva K.S., Mikhaleva A.I., Gurshchenkov A.V., Zaitsev V.V., Kozyreva A.A., Andreeva S.E., Gavrilova L.S., Moiseeva O.M., Kostareva A.A., Grebennik V.K., Gordeev M.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/889

Наиболее часто встречающийся вид кардиомиопатии у пациентов — гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), определяемая по утолщению стенки левого желудочка. Одной из наиболее частых причин развития данного вида патологии являются мутации в генах саркомерных белков. Однако имеется большой процент пациентов, у которых не удается установить четкую причину развития ГКМП вследствие отсутствия мутаций причинных генов. Формирование выраженной гипертрофии миокарда стимулировало изучение внутриклеточных процессов поддержания гомеостаза, в частности аутофагии. Будучи одним из основных механизмов контроля качества белка в мышечных клетках, нарушение процесса аутофагии присутствовало при наличии мутаций саркомерных белков. Именно поэтому в данной работе мы сфокусировались на изучении изменения экспрессии основных маркеров, связанных с процессом аутофагии в образцах ткани миокарда, полученных от лиц с диагностированной ГКМП. Исследуемая группа пациентов была разделена на несколько подгрупп для сравнения полученных результатов в зависимости от найденной мутации. Было выявлено, что экспрессия маркеров аутофагии и гомеостаз митохондрий у пациентов с ГКМП, ассоциированной с наличием саркомерных мутаций, отличались от экспрессии данных генов относительно группы сравнения. В то время как в образцах от пациентов с мутациями в генах Z-диска, а также в генах, кодирующих лизосомальные ферменты, изменений экспрессии исследуемых маркеров процесса аутофагии обнаружено не было.

The most common type of cardiomyopathy is hypertrophic cardiomyopathy (HCM), determined by wall thickening of the left ventricle. Most often the reason of this type of cardiomyopathy are mutations in genes encoding sarcomere proteins. However, in most cases it is not possible to establish a clear cause of the development of HCMP due to the absence of mutations of causal genes. The development of pronounced myocardial hypertrophy stimulated investigation of intracellular processes of maintaining homeostasis, in particular autophagy. Being one of the main mechanisms of protein quality control in muscle cells, at the impairment of autophagy was previously discussed in the presence of sarcomere proteins mutations. This work is focused on studying expression changes among main biochemical markers associated with the autophagy process in myocardial tissue samples obtained from patients with diagnosed HCMP. The study group of patients was divided into several subgroups to compare the results obtained depending on the mutation found. It was found that the expression of autophagy markers and mitochondrial homeostasis in patients with HCMP associated with the presence of sarcomere mutations differed from the expression of these genes relative to the comparison group. While in the samples from patients with Z-disk genes mutations, as well as in the genes encoding lysosomal enzymes, no expression changes of the studied autophagy markers were found.

аутофагиягипертрофическая кардиомиопатиягомеостазпротеостазсаркомерZ-дискautophagyhomeostasishypertrophic cardiomyopathyproteostasissarcomereZ-diskРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 20-15-00271П).The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 20-15-00271 P).ReferencesDevi S, Kim JJ, Singh AP, et al. Proteotoxicity: A Fatal Consequence of Environmental Pollutants-Induced Impairments in Protein Clearance Machinery. J Pers Med. 2021;11(2):69. DOI: 10.3390/jpm11020069.Devi S, Kim JJ, Singh AP, et al. Proteotoxicity: A Fatal Consequence of Environmental Pollutants-Induced Impairments in Protein Clearance Machinery. J Pers Med. 2021;11(2):69. DOI: 10.3390/jpm11020069.Schreiber A, Peter M. Substrate recognition in selective autophagy and the ubiquitin-proteasome system. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(1):163–81. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.03.019.Schreiber A, Peter M. Substrate recognition in selective autophagy and the ubiquitin-proteasome system. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(1):163–81. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.03.019.Castets P, Frank S, Sinnreich M, Ruegg MA. “Get the Balance Right”: Pathological Significance of Autophagy Perturbation in Neuromuscular Disorders. J Neuromuscul Dis. 2016;3(2):127–55. DOI: 10.3233/JND-160153Castets P, Frank S, Sinnreich M, Ruegg MA. “Get the Balance Right”: Pathological Significance of Autophagy Perturbation in Neuromuscular Disorders. J Neuromuscul Dis. 2016;3(2):127–55. DOI: 10.3233/JND-160153Bonuccelli G, Sotgia F, Schubert W, et al. Proteasome inhibitor (MG-132) treatment of mdx mice rescues the expression and membrane localization of dystrophin and dystrophin-associated proteins. Am J Pathol. 2003;163(4):1663–75. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63523-7.Bonuccelli G, Sotgia F, Schubert W, et al. Proteasome inhibitor (MG-132) treatment of mdx mice rescues the expression and membrane localization of dystrophin and dystrophin-associated proteins. Am J Pathol. 2003;163(4):1663–75. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63523-7.Bodine SC, Baehr LM. Skeletal muscle atrophy and the E3 ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx/atrogin-1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(6):E469–84. DOI: 10.1152/ajpendo.00204.2014.Bodine SC, Baehr LM. Skeletal muscle atrophy and the E3 ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx/atrogin-1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(6):E469–84. DOI: 10.1152/ajpendo.00204.2014.Tannous P, Zhu H, Johnstone JL, et al. Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(28):9745–9750. DOI: 10.1073/pnas.0706802105.Tannous P, Zhu H, Johnstone JL, et al. Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(28):9745–9750. DOI: 10.1073/pnas.0706802105.Carmignac V, Svensson M, Korner Z, et al. Autophagy is increased in laminin alpha2 chain-deficient muscle and its inhibition improves muscle morphology in a mouse model of MDC1A. Hum Mol Genet. 2011;20(24):4891–902. DOI: 10.1093/hmg/ddr427.Carmignac V, Svensson M, Korner Z, et al. Autophagy is increased in laminin alpha2 chain-deficient muscle and its inhibition improves muscle morphology in a mouse model of MDC1A. Hum Mol Genet. 2011;20(24):4891–902. DOI: 10.1093/hmg/ddr427.Gawlik KI, Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A: pathogenesis and treatment strategies. Skelet Muscle. 2011;1(1):9. DOI: 10.1186/2044-5040-1-9.Gawlik KI, Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A: pathogenesis and treatment strategies. Skelet Muscle. 2011;1(1):9. DOI: 10.1186/2044-5040-1-9.Malicdan MC, Nishino I. Autophagy in lysosomal myopathies. Brain Pathol. 2012;22(1):82–88. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2011.00543.x.Malicdan MC, Nishino I. Autophagy in lysosomal myopathies. Brain Pathol. 2012;22(1):82–88. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2011.00543.x.Al-Qusairi L, Prokic I, Amoasii L, et al. Lack of myotubularin (MTM1) leads to muscle hypotrophy through unbalanced regulation of the autophagy and ubiquitin-proteasome pathways. FASEB J. 2013;27(8):3384–94. DOI: 10.1096/fj.12-220947.Al-Qusairi L, Prokic I, Amoasii L, et al. Lack of myotubularin (MTM1) leads to muscle hypotrophy through unbalanced regulation of the autophagy and ubiquitin-proteasome pathways. FASEB J. 2013;27(8):3384–94. DOI: 10.1096/fj.12-220947.Claeys KG, Fardeau M. Myofibrillar myopathies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1337–42. DOI: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00005-8.Claeys KG, Fardeau M. Myofibrillar myopathies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1337–42. DOI: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00005-8.Fetalvero KM, Yu Y, Goetschkes M, et al. Defective autophagy and mTORC1 signaling in myotubularin null mice. Mol Cell Biol. 2013;33(1):98–110. DOI: 10.1128/MCB.01075-12.Fetalvero KM, Yu Y, Goetschkes M, et al. Defective autophagy and mTORC1 signaling in myotubularin null mice. Mol Cell Biol. 2013;33(1):98–110. DOI: 10.1128/MCB.01075-12.Zech ATL, Singh SR, Schlossarek S, Carrier L. Autophagy in cardiomyopathies. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020;1867(3):118432. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.01.013.Zech ATL, Singh SR, Schlossarek S, Carrier L. Autophagy in cardiomyopathies. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020;1867(3):118432. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.01.013.Sandri M, Robbins J. Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease. J Mol Cell Cardiol. 2014;71:3–10. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015.Sandri M, Robbins J. Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease. J Mol Cell Cardiol. 2014;71:3–10. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015.Verdonschot JAJ, Vanhoutte EK, Claes GRF, et al. A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies. Hum Mutat. 2020;41(6):1091–1111. DOI: 10.1002/humu.24004.Verdonschot JAJ, Vanhoutte EK, Claes GRF, et al. A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies. Hum Mutat. 2020;41(6):1091–1111. DOI: 10.1002/humu.24004.Cassandrini D, Merlini L, Pilla F, et al. Protein aggregates and autophagy involvement in a family with a mutation in Z-band alternatively spliced PDZ-motif protein. Neuromuscul Disord. 2021;31(1):44–51. DOI: 10.1016/j.nmd.2020.11.008.Cassandrini D, Merlini L, Pilla F, et al. Protein aggregates and autophagy involvement in a family with a mutation in Z-band alternatively spliced PDZ-motif protein. Neuromuscul Disord. 2021;31(1):44–51. DOI: 10.1016/j.nmd.2020.11.008.Bhuiyan MS, Pattison JS, Osinska H, et al. Enhanced autophagy ameliorates cardiac proteinopathy. J Clin Invest. 2013;123(12):5284–97. DOI: 10.1172/JCI70877.Bhuiyan MS, Pattison JS, Osinska H, et al. Enhanced autophagy ameliorates cardiac proteinopathy. J Clin Invest. 2013;123(12):5284–97. DOI: 10.1172/JCI70877.Pattison JS, Osinska H, Robbins J. Atg7 induces basal autophagy and rescues autophagic deficiency in CryABR120G cardiomyocytes. Circ Res. 2011;109(2):151– 60. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.237339Pattison JS, Osinska H, Robbins J. Atg7 induces basal autophagy and rescues autophagic deficiency in CryABR120G cardiomyocytes. Circ Res. 2011;109(2):151– 60. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.237339Song L, Su M, Wang S, et al. MiR-451 is decreased in hypertrophic cardiomyopathy and regulates autophagy by targeting TSC1. J Cell Mol Med. 2014;18(11):2266–2274. DOI: 10.1111/jcmm.12380.Song L, Su M, Wang S, et al. MiR-451 is decreased in hypertrophic cardiomyopathy and regulates autophagy by targeting TSC1. J Cell Mol Med. 2014;18(11):2266–2274. DOI: 10.1111/jcmm.12380.Singh SR, Zech ATL, Geertz B, et al. Activation of Autophagy Ameliorates Cardiomyopathy in Mybpc3-Targeted Knockin Mice. Circ Heart Fail. 2017;10(10). DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004140.Singh SR, Zech ATL, Geertz B, et al. Activation of Autophagy Ameliorates Cardiomyopathy in Mybpc3-Targeted Knockin Mice. Circ Heart Fail. 2017;10(10). DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004140.Iskratsch T, Lange S, Dwyer J, et al. Formin follows function: a muscle-specific isoform of FHOD3 is regulated by CK2 phosphorylation and promotes myofibril maintenance. Journal of Cell Biology. 2010;191(6):1159–72. DOI: 10.1083/jcb.201005060.Iskratsch T, Lange S, Dwyer J, et al. Formin follows function: a muscle-specific isoform of FHOD3 is regulated by CK2 phosphorylation and promotes myofibril maintenance. Journal of Cell Biology. 2010;191(6):1159–72. DOI: 10.1083/jcb.201005060.Ruparelia AA, Oorschot V, Ramm G, Bryson-Richardson RJ. FLNC myofibrillar myopathy results from impaired autophagy and protein insufficiency. Hum Mol Genet. 2016;25(11):2131–2142. DOI: 10.1093/hmg/ddw080.Ruparelia AA, Oorschot V, Ramm G, Bryson-Richardson RJ. FLNC myofibrillar myopathy results from impaired autophagy and protein insufficiency. Hum Mol Genet. 2016;25(11):2131–2142. DOI: 10.1093/hmg/ddw080.McNamara JW, Parker BL, Voges HK, et al. Alpha kinase 3 signaling at the M-band maintains sarcomere integrity and proteostasis in striated muscle. Nature Cardiovascular Research. 2023;2(2):159–173. DOI: https://doi.org/10.1038/s44161-023-00219-9.McNamara JW, Parker BL, Voges HK, et al. Alpha kinase 3 signaling at the M-band maintains sarcomere integrity and proteostasis in striated muscle. Nature Cardiovascular Research. 2023;2(2):159–173. DOI: https://doi.org/10.1038/s44161-023-00219-9.Kumar V, Kumar P, Chauhan L, et al. Novel combination of FLNC (c.5707G>A; p. Glu1903Lys) and BAG3 (c.610G>A; p.Gly204Arg) genetic variant expressing restrictive cardiomyopathy phenotype in an adolescent girl. J Genet. 2022;101:54.Kumar V, Kumar P, Chauhan L, et al. Novel combination of FLNC (c.5707G>A; p. Glu1903Lys) and BAG3 (c.610G>A; p.Gly204Arg) genetic variant expressing restrictive cardiomyopathy phenotype in an adolescent girl. J Genet. 2022;101:54.Teixeira CA, Almeida Mdo R, Saraiva MJ. Impairment of autophagy by TTR V30M aggregates: in vivo reversal by TUDCA and curcumin. Clin Sci (Lond). 2016;130(18):1665–75. DOI: 10.1042/CS20160075.Teixeira CA, Almeida Mdo R, Saraiva MJ. Impairment of autophagy by TTR V30M aggregates: in vivo reversal by TUDCA and curcumin. Clin Sci (Lond). 2016;130(18):1665–75. DOI: 10.1042/CS20160075.Yanagisawa H, Hossain MA, Miyajima T, et al. Dysregulated DNA methylation of GLA gene was associated with dysfunction of autophagy. Mol Genet Metab. 2019;126(4):460–465. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.03.003.Yanagisawa H, Hossain MA, Miyajima T, et al. Dysregulated DNA methylation of GLA gene was associated with dysfunction of autophagy. Mol Genet Metab. 2019;126(4):460–465. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.03.003.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.