transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363transmed-863Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОб оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетикиOn the assessment of contamination and analysis of control samples in toxicokinetics studieshttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна, к.фарм.н., руководитель химико-аналитической лаборатории

Заводская ул., д. 3, корп. 245, г. п. Кузьмоловский, Ленинградская область, 188663

Vera M. Kosman, PhD, head of analytical laboratory

Zavodskaya str., 3, building 245, Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region, 188663

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМ. В.KarlinaM. V.

Карлина Марина Валерьевна, к.б.н., руководитель отдела технологии, кинетики и анализа лекарственных средств

Заводская ул., д. 3, корп. 245, г. п. Кузьмоловский, Ленинградская область, 188663

Marina V. Karlina, PhD, head of department of technology, kinetics and analysis of drugs

Zavodskaya str., 3, building 245, Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region, 188663

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1686-7541ПетроваЕ. М.PetrovaE. M.

Петрова Елизавета Михайловна, младший научный сотрудник химико-аналитической лаборатории

Заводская ул., д. 3, корп. 245, г. п. Кузьмоловский, Ленинградская область, 188663

Elizaveta M. Petrova, junior researcher of analytical laboratory

Zavodskaya str., 3, building 245, Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region, 188663

petrova.em@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д.м.н., директор

Заводская ул., д. 3, корп. 245, г. п. Кузьмоловский, Ленинградская область, 188663

Marina N. Makarоva, PhD, DSci (Medicine), director

Zavodskaya str., 3, building 245, Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region, 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадиевич, д.м.н., профессор, научный руководитель

Заводская ул., д. 3, корп. 245, г. п. Кузьмоловский, Ленинградская область, 188663

Valery G. Makarov, PhD, DSci (Medicine), Professor, scientific supervisor

Zavodskaya str., 3, building 245, Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region, 188663

makarov.vg@doclinika.ruАО «НПО «Дом Фармации»РоссияRMC “Home оf Pharmacy”Russian Federation202401092024114351363Copyright © Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20242024Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kosman V.M., Karlina M.V., Petrova E.M., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/863

Актуальность. Оценка контаминации контрольных образцов является необходимым элементом подтверждения корректности исследований токсикокинетики (ТК), сопутствующим изучению токсичности лекарственных веществ и препаратов. Вместе с тем недостаточная проработка действующих регуляторных документов обуславливает необходимость обсуждения практических аспектов и совершенствования регуляторной базы. Цель. Работа посвящена рассмотрению экспериментального опыта по оценке контаминации контрольных проб в исследованиях ТК. Материалы и методы. В качестве экспериментальных примеров рассмотрены два исследования ТК лекарственных препаратов, выполненные с использованием самцов и самок кроликов при пероральном введении исследуемых препаратов в течение 28 (исследование 1) или 90 (исследование 2) дней. Результаты. В исследовании 1 выявлен уровень контаминации 17–25 % (в первый и последний дни введения исследуемого препарата соответственно). Контаминация биопроб происходит in vivo (контаминация организма животного) и ex vivo (на этапе забора биопроб, на преаналитическом и аналитическом этапах). Характер обнаружения аналита в пробах позволил исключить контаминацию in vivo, результаты внутреннего расследования позволили предположить, что она происходила на этапе отбора биопроб. В исследовании 2 реализован ряд профилактических мер и получен незначительный уровень контаминации (0,83 %), не оказавший влияния на полноту и корректность интерпретации результатов. Заключение. На основании экспериментального опыта сформулированы рекомендации по минимизации и профилактике контаминации контрольных образцов при выполнении биологической части, преаналитического и аналитического этапов исследований. Предположительно, при наличии случайного характера загрязнений, свидетельствующего о его ex vivo происхождении, уровень контаминации, не превышающий 25 %, можно считать незначительным, то есть не ведущим к дальнейшему отклонению и аннуляции результатов всего исследования.

Relevance. The evaluation of control samples contamination is a necessary element for confirming the correctness of toxicokinetic studies (TK), concomitant with the study of toxicity of drugs and products. At the same time, insufficient elaboration of existing regulatory documents necessitates discussion of practical aspects and improvement of the regulatory framework. Purpose. The work is devoted to the consideration of experimental experience of control samples contamination in TK studies. Materials and methods. As experimental examples, two studies of TK drugs performed using rabbits with oral administration of study drugs for 28 (Study 1) or 90 (Study 2) days were considered. Results. Study 1 revealed a contamination level of 17–25 % (on the first and last days of study drug administration, respectively). Contamination of bioassays can occur in vivo (contamination of animals) and ex vivo (at the stage of bioassay sampling, at the pre-analytical stage and analytical stage). The nature of the analyte detection in the samples made it possible to exclude contamination in vivo, and the results of an internal investigation suggested that it occurred at the stage of biosample selection. In Study 2, a number of preventive measures were implemented and a slight level of contamination was obtained (0.83 %), which did not affect the completeness and correctness of results interpretation. Conclusion. Based on experimental experience, recommendations for minimizing and preventing contamination of control samples during the biological part, pre-analytical and analytical stages of studies were formulated. Presumably, in the presence of a random nature of contamination indicating its ex vivo origin, the level of contamination not exceeding 25 % can be considered insignificant, i.e. not leading to further deviation and cancellation of the results of the entire study

аннулирование результатов исследованияконтаминациярегуляторные документытоксикокинетикаcancellation of study resultscontaminationregulatory documentstoxicokineticsReferencesWelling PG. Differences between pharmacokinetics and toxicokinetics. Toxicol Pathol. 1995;23(2):143–7. DOI: 10.1177/019262339502300207.Welling PG. Differences between pharmacokinetics and toxicokinetics. Toxicol Pathol. 1995;23(2):143–7. DOI: 10.1177/019262339502300207.Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. Токсикокинетика — методологические подходы. Обзорная статья. Лабораторные животные для научных исследований. 2019; 1]. DOI: 10.29296/2618723X-2019-01-06.Pozharitskaya O, Shikov A, Makarov V. Toxicokinetics — Methodological Approaches. Laboratory Animals for Science. 2019;1. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-01-06 In RussianZimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10):1003–7. DOI: 10.4155/bio-2016-0066.Zimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10):1003–7. DOI: 10.4155/bio-2016-0066.Nicholls I, Kolopp M, Pommier F, et al. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations--a Novartis perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(2):172–8. DOI: 10.1016/j.yrtph.2005.03.004.Nicholls I, Kolopp M, Pommier F, et al. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations--a Novartis perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(2):172–8. DOI: 10.1016/j.yrtph.2005.03.004.Hill HM, Smith GT. Evaluation and Elimination of Carryover and/or Contamination in LC-MS Bioanalysis., In: Handbook of LC-MS Bioanalysis (Best Practices, Experimental Protocols, and Regulations). Ed. by Li W, Zhang J, Tse F. 2013, 259–273. DOI: 10.1002/9781118671276.ch21.Hill HM, Smith GT. Evaluation and Elimination of Carryover and/or Contamination in LC-MS Bioanalysis., In: Handbook of LC-MS Bioanalysis (Best Practices, Experimental Protocols, and Regulations). Ed. by Li W, Zhang J, Tse F. 2013, 259–273. DOI: 10.1002/9781118671276.ch21.Maronpot RR, Ramot Y, Koyanagi M, et al. Tenday and four-week toxicity and toxicokinetics studies of alpha-glycosyl isoquercitrin in juvenile Göttingen minipigs. Toxicology Research and Application. 2019;3. DOI: 10.1177/2397847319855087.Maronpot RR, Ramot Y, Koyanagi M, et al. Tenday and four-week toxicity and toxicokinetics studies of alpha-glycosyl isoquercitrin in juvenile Göttingen minipigs. Toxicology Research and Application. 2019;3. DOI: 10.1177/2397847319855087.Li Y, Liu TT, Jin HT, et al. A comparison of toxicity and toxicokinetics in rats and dogs following twentyeight-day, repeat-dose oral administration of nifurtimox. Toxicol Res (Camb). 2017;6(4):544–553. DOI: 10.1039/c7tx00061h.Li Y, Liu TT, Jin HT, et al. A comparison of toxicity and toxicokinetics in rats and dogs following twentyeight-day, repeat-dose oral administration of nifurtimox. Toxicol Res (Camb). 2017;6(4):544–553. DOI: 10.1039/c7tx00061h.Lacour B, Lucas A, Auchère D, et al. Chronic renal failure is associated with increased tissue deposition of lanthanum after 28-day oral administration. Kidney Int. 2005;67(3):1062–9. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00171.x.Lacour B, Lucas A, Auchère D, et al. Chronic renal failure is associated with increased tissue deposition of lanthanum after 28-day oral administration. Kidney Int. 2005;67(3):1062–9. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00171.x.McLeod C, Cox A, Bramall N. The need for contamination control in studies on lanthanum biodisposition. Kidney Int. 2005;68(6):2906. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_1.x.McLeod C, Cox A, Bramall N. The need for contamination control in studies on lanthanum biodisposition. Kidney Int. 2005;68(6):2906. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_1.x.D’Haese PC, Behets GJ, De Broe ME, Damment SJ. Lanthanum pharmacokinetics: are rat data misleading? Kidney Int. 2005;68(6):2907–8. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_3.x.D’Haese PC, Behets GJ, De Broe ME, Damment SJ. Lanthanum pharmacokinetics: are rat data misleading? Kidney Int. 2005;68(6):2907–8. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00583_3.x.Hughes NC, Wong EY, Fan J, Bajaj N. Determination of carryover and contamination for mass spectrometry-based chromatographic assays. AAPS J. 2007;9(3):E353–60. DOI: 10.1208/aapsj0903042.Hughes NC, Wong EY, Fan J, Bajaj N. Determination of carryover and contamination for mass spectrometry-based chromatographic assays. AAPS J. 2007;9(3):E353–60. DOI: 10.1208/aapsj0903042.Clouser-Roche A, Johnson K, Fast D, Tang D. Beyond pass/fail: a procedure for evaluating the effect of carryover in bioanalytical LC/MS/MS methods. J Pharm Biomed Anal. 2008.;47(1):146–55. DOI: 10.1016/j.jpba.2007.12.019.Clouser-Roche A, Johnson K, Fast D, Tang D. Beyond pass/fail: a procedure for evaluating the effect of carryover in bioanalytical LC/MS/MS methods. J Pharm Biomed Anal. 2008.;47(1):146–55. DOI: 10.1016/j.jpba.2007.12.019.Kim K, Lee H, Lee JJ, et al. Identification of a frit-related sample carryover in newborn screening by tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2023;27:56–60. DOI: 10.1016/j.jmsacl.2023.01.001.Kim K, Lee H, Lee JJ, et al. Identification of a frit-related sample carryover in newborn screening by tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2023;27:56–60. DOI: 10.1016/j.jmsacl.2023.01.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.