transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2023-10-6-495-506HNQXFDtransmed-841Research ArticleМЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯMEDICINAL CHEMISTRYβ-(2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6-(5-фенил-2Н-тетразол-2-ил) тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Синтез и компьютерный прогноз биологической активности.β-(2R,3S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-(5-phenyl-2Н-tetrazole-2-yl) tetrahydro-2Н-piran-3,4,5-triol. Synthesis and computer prediction of biological activityПавлюковаЮ. Н.PavlyukovaYu. N.

Павлюкова Юлия Николаевна, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии органических соединений азота

Yulia N. Pavlyukova, Ph.D., Associate Professor, Department of Chemistry and Technology of nitrogen organic compounds

ПевзнерЛ. М.PevznerL. M.

Певзнер Леонид Маркович, к.х.н., старший научный сотрудник кафедры органической химии

Leonid M. Pevzner, Ph.D., Senior Researcher, Department of organic chemistry

ГуковаП. А.GukovaP. A.

Гукова Полина Александровна, студент 5 курса ФГБОУ ВО «СПбГТИ (ТУ)», кафедра химии и технологии органических соединений азота

Polina A. Gukova, 5th-year student, Saint Petersburg State Technological Institute (Technical University), Department of Chemistry and Technology of nitrogen organic compounds

НовожиловаД. Д.NovozhilovaD. D.

Новожилова Дарья Дмитриевна, студент 3 курса ФГБОУ ВО «СПбГТИ (ТУ)», кафедра химии и технологии органических соединений азота

Darya D. Novozhilova, 3rd-year student, Saint Petersburg State Technological Institute (Technical University), Department of Chemistry and Technology of nitrogen organic compounds

ДанагулянГ. Г.DanagulyanG. G.

Данагулян Геворг Грачевич, д.х.н., профессор Российско-Армянского (Славянского) университета, руководитель лаборатории химии азотистых гетероциклов

Gevorg G. Danagulyan, D.Sc., Professor, Russian-Armenian (Slavonic) University, Head of laboratory of chemistry of nitrogen heterocycles

ОстровскийВ. А.OstrovskiiV. A.

Островский Владимир Аронович, д.х.н., профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота

Московский пр., д. 24–26/49, лит. А, Санкт-Петербург, 190013

Vladimir A. Ostrovskii, D.Sc., Professor, Department of Chemistry and Technology of nitrogen organic compounds

Moskovsky prosp., 24–26/49, Letter A, Saint Petersburg, 190013

va_ostrovskii@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»State Institute of technologyРоссийско-Армянский (Славянский) университетАрменияRussian-Armenian (Slavonic) UniversityArmenia202320122023106495506Copyright © Павлюкова Ю.Н., Певзнер Л.М., Гукова П.А., Новожилова Д.Д., Данагулян Г.Г., Островский В.А., 20242024Павлюкова Ю.Н., Певзнер Л.М., Гукова П.А., Новожилова Д.Д., Данагулян Г.Г., Островский В.А.Pavlyukova Y.N., Pevzner L.M., Gukova P.A., Novozhilova D.D., Danagulyan G.G., Ostrovskii V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/841Актуальность

Актуальность. Актуальной проблемой создания отечественного производства современных лекарственных средств в условиях санкционного давления является молекулярный дизайн и разработка рациональных методов синтеза активных фармацевтических ингредиентов оригинальных препаратов и молодых генериков.

Цель

Цель. В настоящей работе выполнен компьютерный прогноз биологической активности β-(2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил) тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола 1 — соединения, в молекуле которого присутствуют два перспективных фармакофорных фрагмента: тетразолил и галактопиранозил. Оба фрагмента изучаемой молекулы активно используются ведущими научными центрами для молекулярного конструирования и синтеза перспективных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) современных лекарственных средств.

Материалы и методы

Материалы и методы. С этой целью использовали последние версии программы PASS в сочетании с молекулярным докингом и скорингом в программе AutoDock Vina.

Результаты

Результаты. На основании данных компьютерного прогноза показано, что описываемое соединение может обладать мультитаргетной биологической активностью.

Заключение

Заключение. Предложен рациональный, пригодный для масштабирования метод синтеза соединения 1, которое рекомендовано для тестирования in vitro, in vivo активности.

Background

Background. An urgent problem of creating a domestic production of modern medicines under the conditions of sanctions pressure is the molecular design and development of rational methods for the synthesis of active pharmaceutical ingredients of original drugs and young generics.

Objective

Objective. In this work, a computer prediction of the biological activity of β-(2R,3S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-(5-phenyl-2H-tetrazole-2-yl) tetrahydro-2H- piran-3,4,5-triol 1 — compounds, in the molecule of which there are two promising pharmacophore fragments, was performed: tetrazolyl and galactopyranosyl. Both fragments of the studied molecule are actively used by leading scientific centers for the molecular design and synthesis of promising active pharmaceutical ingredients (API) of modern medicines.

Design and methods

Design and methods. For this purpose, the latest versions of the PASS computer complex were used in combination with molecular docking and scoring in the AutoDoc Vina program.

Results

Results. Based on computer prediction data, it is shown that this compound may have multi-target biological activity.

Conclusion

Conclusion. A rational, scalable method for the synthesis of compound 1, which is recommended for testing in vitro, in vivo activity, is proposed.

гибридная молекулапрогноз биоактивностисинтезтетразолилгалактопиранозилbioactivity predictionhybrid moleculesynthesistetrazolyl galactopyranosylИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 20-53-05010 Arm_a, 20RF-138).The study was carried out with the financial support by the Russian Foundation for Basic Research (project 20-53-05010 Arm_а, 20RF-138).ReferencesПлан мероприятий («дорожная карта») по развитию производства малотоннажной химии в Российской Федерации на период до 2030 года (утв. распоряжением Правительства РФ от 15 декабря 2017 г. № 2834-р).The action plan (“road map”) for the development of the production of small-tonnage chemicals in the Russian Federation for the period up to 2030 (approved by order of the Government of the Russian Federation of December 15, 2017 No. 2834-r). In RussianRao CS. The Chemistry of Process Development in Fine Chemical and Pharmaceutical Industry, 2nd Edition. Wiley, 2007. P. 1328. ISBN: 978-0-470-31995-6.Rao CS. The Chemistry of Process Development in Fine Chemical and Pharmaceutical Industry, 2nd Edition. Wiley, 2007. P. 1328. ISBN: 978-0-470-31995-6.Попова Е.А., Трифонов Р.Е., Островский В.А. Тетразолы для биомедицины. Успехи химии, 2019; 88(6):644–676. DOI: 10.1070/RCR4864.Popova EA, Trifonov RE, Ostrovskii VA. Tetrazoles for biomedicine. Russ. Chem. Rev. 2019;88(6):644–676. In Russian. DOI: 10.1070/RCR4864.Huang X, Zhang B, Xu H. Synthesis of some monosaccharide-related ester derivatives as insecticidal and acaricidal agents. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017; 27(18):4336–4340. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.031.Huang X, Zhang B, Xu H. Synthesis of some monosaccharide-related ester derivatives as insecticidal and acaricidal agents. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017; 27(18):4336–4340. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.031.El-Sayed HA, Moustafa AH, Haikal AE-FZ, et al. Synthesis, antitumor, and antimicrobial activity of 40(4-chlorophenyl)-3-cyano-2-(β-O-glycosyloxy)-6-thien2-yl)nicotinonitrile. Eur. J. Med. Chem. 2011;47(7):2948– 2954. DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.04.019.El-Sayed HA, Moustafa AH, Haikal AE-FZ, et al. Synthesis, antitumor, and antimicrobial activity of 40(4-chlorophenyl)-3-cyano-2-(β-O-glycosyloxy)-6-thien2-yl)nicotinonitrile. Eur. J. Med. Chem. 2011;47(7):2948– 2954. DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.04.019.Herr RJ. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. Bioorg. Med. Chem. 2002;10(11):3379–3393. DOI: 10.1016/ s0968-0896(02)00239-0.Herr RJ. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. Bioorg. Med. Chem. 2002;10(11):3379–3393. DOI: 10.1016/ s0968-0896(02)00239-0.Ostrovskii VA, Popova EA, Trifonov RE. Tetrazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV. Oxford: Elsevier. 2022;6:182–232. DOI: 10.1016/B978-012-818655-8.00131-1.Ostrovskii VA, Popova EA, Trifonov RE. Tetrazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV. Oxford: Elsevier. 2022;6:182–232. DOI: 10.1016/B978-012-818655-8.00131-1.Певзнер Л.М., Петров М.Л., Эрхитуева Е.Б. и др. Синтез гликозидов с 4-(4-гидроксифенил)-1,2,3-тиаи селенатиазольными агликонами. Журнал общей химии. 2019;89(7):038–1046. DOI: 10.1134/ S1070363219070089.Pevzner LM, Petrov ML, Erkhitueva EB, et al. Synthesis of glycosides with 4-(4-hydroxyphenyl)-1,2,3-thiaand -selenadiazole aglycones. Russ. J. Gen. Chem. 2019; 89:1038–1046. In Russian. DOI: 10.1134/S1070363219070089.Joubert P, Beaupere D, Wadouachi A, et al. J. Nat. Products. 2004; 67:348–351. DOI: 10.1021/np030281z.Joubert P, Beaupere D, Wadouachi A, et al. J. Nat. Products. 2004; 67:348–351. DOI: 10.1021/np030281z.Kun S, Bokor É, Sipos Á, et al. Synthesis of New Cand N-β-D-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase. Molecules. 2018;23(3):666. DOI: 10.3390/molecules23030666.Kun S, Bokor É, Sipos Á, et al. Synthesis of New Cand N-β-D-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase. Molecules. 2018;23(3):666. DOI: 10.3390/molecules23030666.Kyriakis E, Karra AG, Papaioannou O, et al. The architecture of hydrogen and sulfur σ-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-βD-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-β-D glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design. Bioorg. Med. Chem. 2019; 28(1):115196. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115196.Kyriakis E, Karra AG, Papaioannou O, et al. The architecture of hydrogen and sulfur σ-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-βD-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-β-D glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design. Bioorg. Med. Chem. 2019; 28(1):115196. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115196.Kubinyi H, Folkers G, Martin YC. 3D QSAR in Drug Design: ligand-protein interactions and molecular similarity. Kluwer Academic Publishers, 2002. P. 428 p.Kubinyi H, Folkers G, Martin YC. 3D QSAR in Drug Design: ligand-protein interactions and molecular similarity. Kluwer Academic Publishers, 2002. P. 428 p.Хёльтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д. и др. Молекулярное моделирование: теория и практика. 3-е изд. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2015. С. 309.Holtje H-D, Sippl V, Rognan D, et al. Molekulyarnoe modelirovanie: teoriya i praktika. 3nd Edition.Moscow: Binom Publ., 2015. P. 320. In Russian.Поройков В.В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии. Биомедицинская химия. 2020;66(1):30–41. DOI: 10.1134/s1990750820030117.Poroikov VV. Computer-Aided Drug Design: from Discovery of Novel Pharmaceutical Agents to Systems Pharmacology. Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2020;14(3):216–227. In Russian. DOI: 10.1134/s1990750820030117.Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996;6(3):402–406. DOI: 10.1016/s0959-440x(96)80061-3.Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996;6(3):402–406. DOI: 10.1016/s0959-440x(96)80061-3.Parthasarathy S, Cady RK, Kraushaar DS, et al. Inhibition of diacylglycerol: CDPcholine cholinephosphotransferase activity by dimethylaminoethylp-clorophenoxyacetate. Lipids. 1978;13(2):161–164. DOI: 10.1007/bf02533260.Parthasarathy S, Cady RK, Kraushaar DS, et al. Inhibition of diacylglycerol: CDPcholine cholinephosphotransferase activity by dimethylaminoethylp-clorophenoxyacetate. Lipids. 1978;13(2):161–164. DOI: 10.1007/bf02533260.Green BD, Flatt PR, Bailey CJ. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes and Vascular Disease Research. 2006;3(3):159–165. DOI: 10.3132/dvdr.2006.024.Green BD, Flatt PR, Bailey CJ. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes and Vascular Disease Research. 2006;3(3):159–165. DOI: 10.3132/dvdr.2006.024.De Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, Beugeling C, et al. Coronaviruses and arteriviruses display striking differences in their cyclophilin A-dependence during replication in cell culture. Virology, 2018;517:148–156. DOI: 10.1016/j.virol.2017.11.022.De Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, Beugeling C, et al. Coronaviruses and arteriviruses display striking differences in their cyclophilin A-dependence during replication in cell culture. Virology, 2018;517:148–156. DOI: 10.1016/j.virol.2017.11.022.Ostrovskii VA, Koren AO. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles. Heterocycles. 2000;53(6):1421– 1448. DOI: 10.3987/rev-00-530.Ostrovskii VA, Koren AO. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles. Heterocycles. 2000;53(6):1421– 1448. DOI: 10.3987/rev-00-530.Greene Th, Wuts PGM. Protected groups in Organic Synthesis. Third Edition. John Willey & Sons, Inc. N.Y., Chichester, Brisbane, Toronto, Syngapore. 1999. P. 779.Greene Th, Wuts PGM. Protected groups in Organic Synthesis. Third Edition. John Willey & Sons, Inc. N.Y., Chichester, Brisbane, Toronto, Syngapore. 1999. P. 779.Dehmlow E, Dehmlow S. Mezhfaznyy kataliz. Moscow: Mir Publ., 1987. P. 485. In Russian [Демлов Э., Демлов З. Межфазный катализ. М.: Мир. 1987. С. 485].Dehmlow E, Dehmlow S. Mezhfaznyy kataliz. Moscow: Mir Publ., 1987. P. 485. In Russian [Демлов Э., Демлов З. Межфазный катализ. М.: Мир. 1987. С. 485].Колдобский Г.И., Островский В.А., Осипова Т.Ф. Межфазный катализ в химии гетероциклических соединений. Химия гетероциклических соединений. 1983;11:1443–1459. DOI: 10.1007/bf00515343.Koldobskii GI, Ostrovskii VA, Osipova TF. Phase transfer catalysis in the chemistry of heterocyclic compounds. A review. Chem. Heterocycl. Compd. 1983;19(11):1141–1154. In Russian. DOI: 10.1007/bf00515343.Гольдберг Ю.Ш. Избранные главы межфазного катализа. Рига: Зинатне. 1989. С. 554.Goldberg YuSh. Selected chapters of interfacial catalysis. Riga: Craftsmanship. 1989. P. 554. In Russian.Островский В.А. Гибкая производственная система «АЗОЛЫ». Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). 2013;28(47):39–42.Ostrovskii VA. Flexible Production System “AZOLES.” Izvestiya of Saint Petersburg State Technological Institute (Technical University). 2013;28(47): 39–42. In Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.