transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2022-9-6-26-35transmed-746Research ArticleСЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯCARDIOVASCULAR MEDICINEМолекулярные основы амилоидного поражения миокарда: не только ATTR и AL. Клинический случайMolecular basis of amyloid deposition in myocardium: not only ATTR and AL. Case reporthttps://orcid.org/0000-0001-7306-9525АндрееваС. Е.AndreevaS. E.

Андреева София Евгеньевна, аспирант кафедры кардиологии, врач-кардиолог, лаборант-исследователь, НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург

Sofiya E. Andreeva, postgraduate student, cardiologist, research laboratory assistant, World-Class Research Centre for Personalized Medicine

Saint Petersburg

andreeva.sofi2012@yandex.ruСнетковП. П.SnetkovP. P.

Снетков Петр Петрович, к.т.н., старший инженер

Санкт-Петербург

Petr P. Snetkov, PhD, senior engineer, Center of Chemical Engineerin

Saint Petersburg

ВахрушевЮ А.VakhrushevYu. A.

Вахрушев Юрий Алексеевич, младший научный сотрудник НИЛ молекулярного и клеточного моделирования и генной терапии, НЦМУ «Центр персонализированной медицины», ассистент кафедры клинической лабораторной медицины и генетики Института медицинского образования

Санкт-Петербург

Yurii A. Vakhrushev, research assistant, Research Laboratory of Molecular and Cellular Modeling and Gene Therapy

Saint Petersburg

ПьянковИ. А.PiankovI. A.

Пьянков Иван Алексеевич, аспирант химико-биологического кластера, инженер научно-исследовательского центра биоинженерии

Санкт-Петербург

Ivan A. Piankov, PhD student, ChemBio cluster, engineer of International Scientific and Research Institute of Bioengineering

Saint Petersburg

ЯзневичО. О.YaznevichO. O.

Язневич Оксана Олеговна, врач-кардиолог кардиологического отделения № 8

Санкт-Петербург

Oksana O. Yaznevich, cardiologist, Cardiology Department

Saint Petersburg

БорцоваМ. А.BortsovaM. A.

Борцова Мария Александровна, заведующий кардиологическим отделением № 8

Санкт-Петербург

Mariya A. Bortsova, head of Cardiology Department

Saint Petersburg

МорозкинаС. Н.MorozkinaS.  N.

Морозкина Светлана Николаевна, к.х.н., доцент центра химической инженерии, ведущий научный сотрудник научно-исследовательского центра биохимической инженерии

Санкт-Петербург

Svetlana N. Morozkina, PhD, Associate Professor, leading researcher, Center for Chemical Engineering

Saint Petersburg

КаяваА. В.KajavaA. V.

Каява Андрей Вилхович, к.х.н., профессор, руководитель лаборатории структурной биоинформатики и молекулярного моделирования

Монпелье

Andrey V. Kajava, PhD, Professor, head of Structural Bioinformatics and Molecular Modeling group

Montpellier

КoстареваА. А.KostarevaA. A.

Костарева Анна Александровна, д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Института медицинского образования, директор Институт молекулярной биологии и генетики

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Anna A. Kostareva, D.M.Sc., PhD, Associate Professor, head of the Institute of Molecular Biology and Genetics

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

anna.kostareva@ki.seУспенскаяМ. В.UspenskayaM. V.

Успенская Майя Валерьевна, д.т.н., профессор, директор центра химической инженерии, директор НОЦ «ГПН — ИТМО», руководитель МНИИ «БиоИнженерия»

Санкт-Петербург

Mayya V. Uspenskaya, D.Sc, Professor, Head of Chemical Engineering Сenter, Head of Gazprom NeftITMO Research Center, Head of Research Institute Bioengineering

Saint Petersburg

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский университет ИТМО»Russian FederationITMO UniversityRussian FederationИсследовательский центр клеточной биологии МонпельеФранцияMontpellier Cell Biology Research CenterFranceФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский университет ИТМО»FranceITMO University, Saint PetersburgFrance202202032023962635Copyright © Андреева С.Е., Снетков П.П., Вахрушев Ю.А., Пьянков И.А., Язневич О.О., Борцова М.А., Морозкина С.Н., Каява А.В., Кoстарева А.А., Успенская М.В., 20232023Андреева С.Е., Снетков П.П., Вахрушев Ю.А., Пьянков И.А., Язневич О.О., Борцова М.А., Морозкина С.Н., Каява А.В., Кoстарева А.А., Успенская М.В.Andreeva S.E., Snetkov P.P., Vakhrushev Y.A., Piankov I.A., Yaznevich O.O., Bortsova M.A., Morozkina S.N., Kajava A.V., Kostareva A.A., Uspenskaya M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/746

Нарушение работы системы протеостаза и накопление конформационно-измененных белков в миокарде — одна из новых концепций патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН). Мы предположили, что помимо хорошо изученных форм транстиретинового (ATTR) и AL-амилоидоза, у ряда пациентов может развиваться амилоидное поражение миокарда из ранее не описанных амилоидных предшественников, в связи с нарушением фолдинга структурных белков миокарда. Мы приводим описание клинического случая пациента с гипертрофическим и рестриктивным фенотипом кардиомиопатии, клиникой бивентрикулярной сердечной недостаточности, потребовавшей решения вопроса о трансплантации сердца, у которого были исключены известные формы амилоидоза.

По данным генетического тестирования у пациента была выявлена протяженная делеция в гене гигантского протеина тайтина (TTN). С помощью методов биоинформатического анализа и молекулярного моделирования мы показываем, как данная мутация потенциально могла привести к разворачиванию соответствующего ему белка и открытию мотивов, склонных к агрегации, для межмолекулярных взаимодействий и, таким образом, придать данному протеину амилоидогенные свойства.

Полученные результаты позволяют более детально расшифровать молекулярный патогенез ХСН на фоне кардиомиопатий и послужить планированию дальнейших исследований с целью индивидуального профилирования рисков при различных формах амилоидоза и разработки более персонализированного лечения таких пациентов в будущем.

Alterations in the proteostasis network and accumulation of misfolded protein aggregates — is one of the new pathogenesis concepts of chronic heart failure. We hypothesis in addition to well-known transthyretin (ATTR) and AL-amyloidosis some patients may represent amyloid lesion in myocardium came from undescribed amyloidogenic precursors due to misfolding of myocardial structural proteins.

Here, we report on the case of patient with hypertrophic and restrictive phenotype of cardiomyopathy, biventricular heart failure, considered for heart transplant, and excluded known types of amyloidosis. Genetic testing revealed extended deletion in the gene of giant protein titin (TTN).

We present with the use of bioinformatic analysis and molecular modeling how this mutation could lead to unfolding of corresponding protein and open its amyloidogenic motifs for intermolecular interactions, therefore, provide amyloidogenic ability. This data enables in more detail to decipher the pathogenesis of chronic heart failure on the background of cardiomyopathy, planning further studies for development of personalized risk profiling in different types of amyloidosis and elaborate more personalized treatment approach for such patients in the future.

амилоидбиоинформатический анализмиокардмолекулярное моделированиепротеостазтайтинхроническая сердечная недостаточностьTTNamyloidbioinformatic analysischronic heart failuremolecular modelingmyocardiumproteostasistitinTTNРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 21-7420093).The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 21-74-20093).ReferencesMcDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.Lippi G, Sanchis-Gomar F. Global epidemiology and future trends of heart failure. AME Med J. 2020;5:15. DOI: 10.21037/amj.2020.03.03.Lippi G, Sanchis-Gomar F. Global epidemiology and future trends of heart failure. AME Med J. 2020;5:15. DOI: 10.21037/amj.2020.03.03.Gouveia M, Schmidt C, Teixeira M, et al. Characterization of Plasma SDS-Protein Aggregation Profile of Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Cardiovasc Transl Res. 2022. DOI: 10.1007/s12265-022-10334-w.Gouveia M, Schmidt C, Teixeira M, et al. Characterization of Plasma SDS-Protein Aggregation Profile of Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Cardiovasc Transl Res. 2022. DOI: 10.1007/s12265-022-10334-w.Henning RH, Brundel BJJM. Proteostasis in cardiac health and disease. Nat Rev Cardiol. 2017;14(11):637–653. DOI: 10.1038/nrcardio.2017.89.Henning RH, Brundel BJJM. Proteostasis in cardiac health and disease. Nat Rev Cardiol. 2017;14(11):637–653. DOI: 10.1038/nrcardio.2017.89.Ayyadevara S, Mercanti F, Wang X, et al. Age- and Hypertension-Associated Protein Aggregates in Mouse Heart Have Similar Proteomic Profiles. Hypertension. 2016;67(5):1006–1013. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06849.Ayyadevara S, Mercanti F, Wang X, et al. Age- and Hypertension-Associated Protein Aggregates in Mouse Heart Have Similar Proteomic Profiles. Hypertension. 2016;67(5):1006–1013. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06849.Hahn VS, Yanek LR, Vaishnav J, et al. Endomyocardial Biopsy Characterization of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Prevalence of Cardiac Amyloidosis. JACC Heart Fail. 2020;8(9):712–724. DOI: 10.1016/j.jchf.2020.04.007.Hahn VS, Yanek LR, Vaishnav J, et al. Endomyocardial Biopsy Characterization of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Prevalence of Cardiac Amyloidosis. JACC Heart Fail. 2020;8(9):712–724. DOI: 10.1016/j.jchf.2020.04.007.Gouveia M, Xia K, Colón W, et al. Protein aggregation, cardiovascular diseases, and exercise training: Where do we stand? Ageing Res Rev. 2017;40:1–10. DOI: 10.1016/j.arr.2017.07.005.Gouveia M, Xia K, Colón W, et al. Protein aggregation, cardiovascular diseases, and exercise training: Where do we stand? Ageing Res Rev. 2017;40:1–10. DOI: 10.1016/j.arr.2017.07.005.Predmore JM, Wang P, Davis F, et al. Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies. Circulation. 2010;121(8):997–1004. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557.Predmore JM, Wang P, Davis F, et al. Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies. Circulation. 2010;121(8):997–1004. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557.Rubin J, Maurer MS. Cardiac Amyloidosis: Overlooked, Underappreciated, and Treatable. Annu Rev Med. 2020;71:203–219. DOI: 10.1146/annurev-med-052918-020140.Rubin J, Maurer MS. Cardiac Amyloidosis: Overlooked, Underappreciated, and Treatable. Annu Rev Med. 2020;71:203–219. DOI: 10.1146/annurev-med-052918-020140.Baker KR, Rice L. The amyloidoses: clinical features, diagnosis and treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012;8(3):3–7. DOI: 10.14797/mdcj-8-3-3.Baker KR, Rice L. The amyloidoses: clinical features, diagnosis and treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012;8(3):3–7. DOI: 10.14797/mdcj-8-3-3.Sawaya MR, Hughes MP, Rodriguez JA, et al. The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis. Cell. 2021;184(19):4857–4873. DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.013.Sawaya MR, Hughes MP, Rodriguez JA, et al. The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis. Cell. 2021;184(19):4857–4873. DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.013.Kajava AV, Baxa U, Steven AC. Beta arcades: recurring motifs in naturally occurring and disease-related amyloid fibrils. FASEB J. 2010;24(5):1311–1319. DOI: 10.1096/fj.09-145979.Kajava AV, Baxa U, Steven AC. Beta arcades: recurring motifs in naturally occurring and disease-related amyloid fibrils. FASEB J. 2010;24(5):1311–1319. DOI: 10.1096/fj.09-145979.Makin OS, Serpell LC. Structures for amyloid fibrils. FEBS J. 2005;272(23):5950–5961. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.05025.x.Makin OS, Serpell LC. Structures for amyloid fibrils. FEBS J. 2005;272(23):5950–5961. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.05025.x.Morimoto RI. Cell-Nonautonomous Regulation of Proteostasis in Aging and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(4):a034074. DOI: 10.1101/cshperspect.a034074.Morimoto RI. Cell-Nonautonomous Regulation of Proteostasis in Aging and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(4):a034074. DOI: 10.1101/cshperspect.a034074.Klaips CL, Jayaraj GG, Hartl FU. Pathways of cellular proteostasis in aging and disease. J Cell Biol. 2018;217(1):51–63. DOI: 10.1083/jcb.201709072.Klaips CL, Jayaraj GG, Hartl FU. Pathways of cellular proteostasis in aging and disease. J Cell Biol. 2018;217(1):51–63. DOI: 10.1083/jcb.201709072.Ihne S, Morbach C, Obici L, et al. Amyloidosis in Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2019;16(6):285–303. DOI: 10.1007/s11897-019-00446-x.Ihne S, Morbach C, Obici L, et al. Amyloidosis in Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2019;16(6):285–303. DOI: 10.1007/s11897-019-00446-x.Yamamoto H, Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail. 2019;6(6):1128–1139. DOI: 10.1002/ehf2.12518.Yamamoto H, Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail. 2019;6(6):1128–1139. DOI: 10.1002/ehf2.12518.Blancas-Mejia LM, Misra P, Dick CJ, et al. Immunoglobulin light chain amyloid aggregation. Chem Commun (Camb). 2018;54(76):10664–10674. DOI: 10.1039/c8cc04396e.Blancas-Mejia LM, Misra P, Dick CJ, et al. Immunoglobulin light chain amyloid aggregation. Chem Commun (Camb). 2018;54(76):10664–10674. DOI: 10.1039/c8cc04396e.Mann BK, Bhandohal JS, Cobos E, et al. LECT2 amyloidosis: what do we know? J Investig Med. 2022;70(2):348–353. DOI: 10.1136/jim-2021-002149.Mann BK, Bhandohal JS, Cobos E, et al. LECT2 amyloidosis: what do we know? J Investig Med. 2022;70(2):348–353. DOI: 10.1136/jim-2021-002149.Arias CQ, Martic S. Gelsolin Amyloidosis: aggregation propensities of wild and mutant peptides and their inhibition. Alzheimer’s Dement. 2021;17(S2):e058332. DOI: 10.1002/alz.058332.Arias CQ, Martic S. Gelsolin Amyloidosis: aggregation propensities of wild and mutant peptides and their inhibition. Alzheimer’s Dement. 2021;17(S2):e058332. DOI: 10.1002/alz.058332.Olivé M, Abdul-Hussein S, Oldfors A, et al. New cardiac and skeletal protein aggregate myopathy associated with combined MuRF1 and MuRF3 mutations. Hum Mol Genet. 2015;24(13):3638–3650. DOI: 10.1093/hmg/ddv108.Olivé M, Abdul-Hussein S, Oldfors A, et al. New cardiac and skeletal protein aggregate myopathy associated with combined MuRF1 and MuRF3 mutations. Hum Mol Genet. 2015;24(13):3638–3650. DOI: 10.1093/hmg/ddv108.Zaganas I, Mastorodemos V, Spilioti M, et al. Genetic cause of heterogeneous inherited myopathies in a cohort of Greek patients. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100682. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100682.Zaganas I, Mastorodemos V, Spilioti M, et al. Genetic cause of heterogeneous inherited myopathies in a cohort of Greek patients. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100682. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100682.Yilmaz A, Bauersachs J, Bengel F, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol. 2021;110(4):479–506. DOI: 10.1007/s00392-020-01799-3.Yilmaz A, Bauersachs J, Bengel F, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol. 2021;110(4):479–506. DOI: 10.1007/s00392-020-01799-3.Protein Data Bank. https://www.rcsb.orgProtein Data Bank. https://www.rcsb.orgJumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583–589. DOI: 10.1038/s41586-02103819-2.Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583–589. DOI: 10.1038/s41586-02103819-2.Mirdita M, Schütze K, Moriwaki Y, et al. ColabFold: making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022;19(6):679–682. DOI: 10.1038/s41592-02201488-1.Mirdita M, Schütze K, Moriwaki Y, et al. ColabFold: making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022;19(6):679–682. DOI: 10.1038/s41592-02201488-1.Falgarone T, Villain É, Guettaf A, et al. TAPASS: Tool for annotation of protein amyloidogenicity in the context of other structural states. J Struct Biol. 2022;214(1):107840. DOI: 10.1016/j.jsb.2022.107840.Falgarone T, Villain É, Guettaf A, et al. TAPASS: Tool for annotation of protein amyloidogenicity in the context of other structural states. J Struct Biol. 2022;214(1):107840. DOI: 10.1016/j.jsb.2022.107840.TAPASS — Tool for Annotation of Protein Amyloidogenicity in the context of other Structural States. https://bioinfo.crbm.cnrs.fr/index.php?route=tools&tool=32TAPASS — Tool for Annotation of Protein Amyloidogenicity in the context of other Structural States. https://bioinfo.crbm.cnrs.fr/index.php?route=tools&tool=32Winkler PA, Huang Y, Sun W, et al. Electron cryomicroscopy structure of a human TRPM4 channel. Nature. 2017;552(7684):200–204. DOI: 10.1038/nature24674.Winkler PA, Huang Y, Sun W, et al. Electron cryomicroscopy structure of a human TRPM4 channel. Nature. 2017;552(7684):200–204. DOI: 10.1038/nature24674.Osmanli Z, Falgarone T, Samadova T, et al. The Difference in Structural States between Canonical Proteins and Their Isoforms Established by Proteome-Wide Bioinformatics Analysis. Biomolecules. 2022;12(11):1610. DOI: 10.3390/biom12111610.Osmanli Z, Falgarone T, Samadova T, et al. The Difference in Structural States between Canonical Proteins and Their Isoforms Established by Proteome-Wide Bioinformatics Analysis. Biomolecules. 2022;12(11):1610. DOI: 10.3390/biom12111610.Schrödinger Technical. The PyMOL Molecular Graphics System. https://pymol.org/2/(2015)Schrödinger Technical. The PyMOL Molecular Graphics System. https://pymol.org/2/(2015)Azad A, Poloni G, Sontayananon N, et al. The giant titin: how to evaluate its role in cardiomyopathies. J Muscle Res Cell Motil. 2019;40(2):159–167. DOI: 10.1007/s10974019-09518-w.Azad A, Poloni G, Sontayananon N, et al. The giant titin: how to evaluate its role in cardiomyopathies. J Muscle Res Cell Motil. 2019;40(2):159–167. DOI: 10.1007/s10974019-09518-w.Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554–1568. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab072.Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554–1568. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab072.Yan WF, Gao Y, Zhang Y, et al. Impact of type 2 diabetes mellitus on left ventricular diastolic function in patients with essential hypertension: evaluation by volumetime curve of cardiac magnetic resonance. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):73. DOI: 10.1186/s12933-021-01262-1.Yan WF, Gao Y, Zhang Y, et al. Impact of type 2 diabetes mellitus on left ventricular diastolic function in patients with essential hypertension: evaluation by volumetime curve of cardiac magnetic resonance. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):73. DOI: 10.1186/s12933-021-01262-1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.