transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2021-8-2-14-22transmed-615Research ArticleРАДИОЛОГИЯRADIOLOGYПарамагнитное контрастное усиление при МРТ-визуализации печени с использованием оригинального гепатотропного высокоаффинного препарата GDOF-Mn-DTPAParamagnetic contrast enhancement in MRI imaging of liver using an original hepatotropic high-affinity agent GDOF-Mn-DTPAПодъяблонскийА. С.PodyablonskyA. S.

Подъяблонский Андрей Сергеевич, аспирант исследовательской школы химических и биомедицинских технологий 

Томск

Podyablonsky Andrey S., PhD Student of the Research School of Chemical and Biomedical Technologies

Tomsk

uapple92@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6669-3127БелянинМ. Л.BelyaninM. L.

Белянин Максим Львович, к.х.н., доцент научно-образовательного центра Н.М. Кижнера 

Томск

Belyanin Maxim L., PhD, Assistant Professor of Organic Chemistry and Biologically Active Substances Department 

Tomsk

m_belyanin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5031-1355БородинО. Ю.BorodinO. Yu.

Бородин Олег Юрьевич, к.м.н., заведующий отделением лучевой диагностики 

Томск

Borodin Oleg Yu., PhD, Head of Department of Diagnostic Radiology 

Tomsk

oyuborodin@yandex.ruБелоусовМ. В.BelousovM. V.

Белоусов Михаил Валерьевич, д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармацевтического анализа 

Томск

Belousov Mihail V., Dr. Sci., Professor, Chairman of the Department of Pharmaceutical Analysis 

Tomsk

mvb63@mail.ruБразовскийК. С.BrazovskiyK. S.

Бразовский Константин Станиславович, д.т.н., профессор исследовательской школы химических и биомедицинских технологий 

Томск

Brazovskiy Kjnstantin S., Dr. Sci, Professor of the Research School of Chemical and Biomedical Technologies 

Tomsk

 

bks_2005@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9748-6291КривощековС. В.KrivoshchekovS. V.

Кривощеков Сергей Владимирович, к.х.н., младший научный сотрудник, кафедра фармацевтического анализа 

Томск

Krivoshchekov Sergey V., PhD, Research Fellow of the Department of Pharmaceutical Analysis 

Tomsk

mvb63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7352-6068УсовВ. Ю.UssovW. Yu.

Усов Владимир Юрьевич,  д.м.н., профессор, заведующий отделением рентгеновских и томографических методов диагностики, НИИ кардиологии

Киевская ул., д. 111а, Томск, 634012

Ussov Wladimir Yu.,  Dr. Sci., Professor, Head of X-ray and Tomographic Methods

Kievskaya str., 111a, Tomsk, 634012

ussov1962@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6927-7727ШимановскийН. Л.ShimanovskiiN. L.

Шимановский Николай Львович, профессор, д.м.н., член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой молекулярной фармакологии им. Академика П.В.Сергеева 

Москва

Shimanovskiy Nikolay L., Corresponding Member of RAS, Dr. Sci., Professor, Head of the Department of acad. Sergeev Molecular Pharmacology and Radiobilogy 

Moscow

shimannn@yandex.ruФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; Областное государственное автономное учреждение здравоохранения «Томский областной онкологический диспансер»РоссияTomsk Polytechnic University; Tomsk Regional Oncology CenterRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»РоссияTomsk Polytechnic UniversityRussian FederationТомский областной онкологический диспансер, НИИ кардиологии Томского НИМЦ РАН, Национальный исследовательский Томский политехнический университет; Областное государственное автономное учреждение здравоохранения «Томский областной онкологический диспансер»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Научно-исследовательский институт кардиологииРоссияTomsk Regional Oncology Center; Siberia State Medical University; Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Cardiology Research InstituteRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияTomsk Polytechnic University; Siberia State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberia State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»РоссияTomsk Polytechnic University; Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Cardiology Research InstituteRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияN. I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation202103062021821422Copyright © Подъяблонский А.С., Белянин М.Л., Бородин О.Ю., Белоусов М.В., Бразовский К.С., Кривощеков С.В., Усов В.Ю., Шимановский Н.Л., 20212021Подъяблонский А.С., Белянин М.Л., Бородин О.Ю., Белоусов М.В., Бразовский К.С., Кривощеков С.В., Усов В.Ю., Шимановский Н.Л.Podyablonsky A.S., Belyanin M.L., Borodin O.Y., Belousov M.V., Brazovskiy K.S., Krivoshchekov S.V., Ussov W.Y., Shimanovskii N.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/615

Актуальность. Использование современных гепатотропных контрастных соединений сопряжено с риском развития побочных реакций в виде накопления ионов металла в тканях и развития системных патологических реакций, поэтому получение высокоаффинных гепатотропных препаратов по-прежнему является актуальной задачей.Цель исследования. Изучить зависимость специфических контрастирующих свойств парамагнитного комплексного контрастного соединения 2-(2-карбоксиметил-(4-гекса-децилоксифенил-карбамоилметил)-аминоэтил)-аминоэтил-(4-гексадецил-оксифенил-карбамоилметил)-аминоуксусной кислоты с марганцем GDOF-Mn-DTPA при магнитно-резонансной томографии от вводимой дозы препарата.Материалы и методы. Была оценена динамика изменения коэффициента контрастирования печени во времени при различных дозировках контрастного соединения GDOF-Mn-DTPA, а также рассчитаны изменения времени релаксации Т1 ткани печени и почек лабораторных животных (крысы Wistar, более 300 г) при различных дозировках GDOF-Mn-DTPA. Результаты. При визуальном анализе МР-томографических изображений с контрастированием при использовании GDOF-Mn-DTPA уже в дозе 0,025 ммоль/кг достоверно визуализировалось накопление парамагнетика в печени, при этом отмечалась и дальнейшая концентрация препарата в желчных путях животных при фактическом отсутствии визуально определимого контрастирования почек. При оценке времени релаксации Т1 для печени и почек было получено стойкое уменьшение времени Т1 для ткани печени для доз 0,1, 0,05 и 0,025 ммоль/кг, в частности для 0,025 ммоль/кг с исходных 760 (747–755) мс до 488 (474–505) мс (p < 0,02). Напротив — полученные величины времени релаксации Т1 для ткани почек показали отсутствие значимого накопления парамагнитного контрастного соединения GDOF-MnDTPA в почечной паренхиме при дозировке 0,025 ммоль/кг и более низких. GDOF-Mn-DTPA показал высокую степень гепатоселективности при выражено сниженном выведении через почки.Заключение. Комплекс GDOF-Mn-DTPA является стойким соединением с высокой степенью селективного контрастирования печеночной паренхимы при минимальном или отсутствующем выведении почками, надежной основой для гепатоселективного препарата для визуализации и функциональных исследований печени средствами МРТ и клинического применения в ближайшем будущем.

Background. The use of modern hepatotropic contrast compounds is associated with the risk of side-effects, like accumulation of metal ions in tissues and the development of systemic pathological reactions. Therefore, currently, obtaining of high-affinity hepatotropic drugs is under investigation.Objective. There was studied the dependence of specific contrast properties of the paramagnetic complex 2-(2-carboxymethyl-(4-hexa-decyloxyphenyl-carbamoyl-methyl))-aminoethyl-(4-hexadecyl-oxyphenylcarbamoyl methyl)-aminoacetic acid with manganese — GDOF-Mn-DTPA — in magnetic resonance imaging from the administered dose of the drug. Design and methods. The dynamics of changes in the liver contrast ratio over time at different dosages of the contrast compound GDOF-Mn-DTPA was evaluated, and changes in the T1 relaxation time of liver and kidney tissue of laboratory animals (Wistar rats, more than 300 g) at different dosages of GDOF-Mn-DTPA were calculated.Results. Visual analysis of contrast-enhanced MRI scans with GDOF-Mn-DTPA already at a dose of 0.025 mmol/kg reliably visualized the accumulation of paramagnet in the liver, while further concentration of the drug in the bile ducts of animals was noted, with the actual absence of visually detectable kidney contrast. When evaluating the T1 relaxation time for the liver and kidneys, a persistent decrease in the T1 time for liver tissue was obtained for doses of 0.1, 0.05 and 0.025 mmol/kg, in particular for 0.025 mmol/kg from the initial 760 (747–755) MS to 488 (474–505) MS (p < 0.02). On the contrary, the obtained values of T1 relaxation time for kidney tissue showed no significant accumulation of the paramagnetic contrast compound GDOF-Mn-DTPA to the renal parenchyma at a dosage of 0.025 mmol / kg or lower. GDOF-Mn-DTPA showed a high degree of hepatoselectivity, with a pronounced reduced excretion through the kidneys.Conclusion. The GDOF-Mn-DTPA complex is a stable compound with a high degree of selective contrast of the hepatic parenchyma, with minimal or no renal excretion, a reliable basis for a hepatoselective contrast agent for imaging and functional studies of the liver with MRI and clinical use in the near future.

гепатоспецифические контрастыМРТ печенипарамагнитное контрастное усилениеGDOF-Mn-DTPAGDOF-Mn-DTPAhepatospecific paramagnetic contrast agentsliver MRIparamagnetic contrast enhancementReferencesAntonenkova NN, Averkin YuI, Belotserkovskii IV. Onkologiya: rukovodstvo dlya vrachei. Minsk: Vyshehishaya shkola, 2007. 703 p. [Антоненкова Н.Н., Аверкин Ю.И., Белоцерковский И.В. Онкология: руководство для врачей. Минск: Вышэйшая школа, 2007. 703 с.].Antonenkova NN, Averkin YuI, Belozerkovskii I.B. Oncology^ Guidebook for physicians. Minsk. 2007. 703P.Shimanovskii N.L. Kontrastnye sredstva: rukovodstvo po ratsional’nomu primeneniyu. M.: GEHOTAR-Media, 2009. 464 p. [Шимановский Н.Л. Контрастные средства: руководство по рациональному применению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 464 c.].Shimanovskii NL Contrast agents: Guidebook on rational use. Moscow., GEOTAR-Media. 2006. 464 P.Vdovenko VS, Karel’skaya NA, Kondrat’ev EV, et al. Сryodestruсtion of mаlignаnt liver lesions: MRI monitoring of treаtment, preliminаry results. Medical Visualization. 2019;23(1):8–18. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-1-8-18. In Russian [Вдовенко В.С., Карельская Н.А., Кондратьев Е.В. и др. Криодеструкция злокачественных образований печени: предварительные результаты МРТ-мониторинга на этапах лечения. Медицинская визуализация. 2019;23(1):8–18. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-1-8-18].Vdovenko VS., Karelskaya NA., Kondratyev EV., Galchina YS., Ionkin DA., Chzhao AV., Revishvili AS., Karmazanovsky GG Vdovenko V.S Сryodestruсtion of mаlignаnt liver lesions: MRI monitoring of treаtment, preliminаry results. Medical Visualization. 2019; 23 (1): 8–18. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-1-8-18VoskanyanSEh,BashkovAN,KarmazanovskiiGG. Planning principles for radial surgical intervention for liver alveococckosis based on computer and magnetic resonance imaging. Annals of surgical hepatology. 2020;25(2):100–112. DOI: 10.16931/1995-5464.20202100-112. In Russian [Восканян С.Э., Башков А.Н., Кармазановский Г.Г. и др. Принципы планирования радикального хирургического вмешательства при альвеококкозе печени по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Анналы хирургической гепатологии. 2020;25(2):100– 112. DOI: 10.16931/1995-5464.20202100-112].Voskanyan SE, Bashkov AN, Karmazanovsky GG, Naydenov EV, Ionova EA. Planning principles for radial surgical interventions for liver alveococckosis based on computer and magnetic resonance imaging. Annals of surgical hepatology2020; 25(2): 100-112. DOI: 10.16931/1995-5464.20202100-112 .Borodin OYu, Beljanin ML, Semechev EV, et al. Рreclinical evaluation of gadolinium and manganese contrast media for contrast enhanced magnetic resonance angiography. Diagnostic radiology and radiotherapy. 2011;3(2):43–51. In Russian [Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семечев Е.В. и др. Доклинический сравнительный анализ контрастированной МР-ангиографии с гадолиниевыми и марганецсодержащими парамагнитными комплексными соединениями. Лучевая диагностика и терапия. 2011;3(2):43–51].Borodin OYu, Belyanin ML, Semichev EB, Filimonov VD. Pre-clinical analysis of contrast-enhanced angiography with Gd- and Mn-based paramagnetic contrast agents. Radiologic diagnostic and therapy. 2011; (3): 43 - 53.Borodin OYu, Semichev EB, Dambaev GTs. Analysis of contras properties in dynamic magnetic resonance tomography with lipophylic contrast agent GDOF-Mn-DTPA in rats after hepatic surgery with classic hepatic suture. Russian electronic journal of radiology. 2012;2(2):87–89. In Russian [Бородин О.Ю., Семичев Е.В., Дамбаев Г.Ц. Анализ контрастных свойств при динамической магнитно-резонансной томографии с липофильным парамагнитным соединением GDOF-MnDTPA у крыс, оперированных на печени с гемостазом классическим печеночным швом. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2012;2(S2):87–89].Borodin OYu, Semichev EB, Dambaev GTs. Analysis of contras properties in dynamic magnetic resonance tomography with lipophylic contrast agent GDOF-Mn-DTPA in rats after hepatic surgery with classic hepatic suture. Russian Electronic Journal of Radiology. 2012; 2(2): 86–87.Sannikov MY, Borodin OY, Beljanin ML, et al. Preclinical evaluation of GDOF-Mn-DTPAas contrast media versus Gd-EOB-DTPA for contrast enhanced magnetic resonance imaging. Russian Physics Journal. 2015;58(12– 2):79–84. In Russian [Санников М.Ю., Бородин О.Ю., Белянин М.Л. и др. Доклиническая оценка контрастирующих свойств липофильного марганецсодержащего парамагнитного комплексного соединения GDOF-MnDTPA в сравнении с Gd-EOB-DTPA. Известия высших учебных заведений. Физика. 2015;58(12–2):79–84].Sannikov M.Y., Borodin O.Y., Beljanin M.L., Semichev E.V., Bushlanov P.S., Filimonov V.D., Ussov W.Y.Preclinical evaluation of GDOF-Mn-DTPA as contrast media versus Gd-EOB-DTPA for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Proceedings of higher educational institutions. Physics. 2015; 58(12-2): 79-84.Pettersson H, Slone RM, Spanier S, et al. Musculoskeletal tumors: T1 and T2 relaxation times. Radiology. 1988;167(3):783–785. DOI: 10.1148/radiology.167.3.3363140.Pettersson H, Slone RM, Spanier S, Gillespie Th, Fitzsimmons JR, Scott KN. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 Relaxation Times Measurement Using Conventional 1,5T Scanner. Radiology. 1988;(167): 783 – 785.Pan D, Schmieder AH, Wickline SA, et al. Manganese-based MRI contrast agents: past, present and future. Tetrahedron. 2011;67(44):8431–8444. DOI: 10.1016/j.tet.2011.07.076.Pan D, Schmieder AH, Wickline SA, Lanza GM. Manganese-based MRI contrast agents: past, present and future. Tetrahedron. 2011; 67(44): 8431 - 8444. doi: 10.1016/j.tet.2011.07.076.Usov VYu, Belyanin ML, Borodin OYu, et al. Application of manganese-diethylenetriaminpentaacetate (DTPA) as paramagnetic contrast agent in MRI: results of preclinical testing and direct comparison to Gd-DTPA. Medical Visualization. 2007;4:134–142. In Russian [Усов В.Ю., Белянин М.Л., Бородин О.Ю. и др. Применение Mn-диэтилентриаминпентаацетата (ДТПА) для парамагнитного контрастирования при магнитно-резонансной томографии — результаты доклинических исследований и сравнения с Gd-ДТПА. Медицинская визуализация. 2007;4:134–142].Ussov WYu, Belyanin ML, Borodin OYu, Filimonov VD. Use of Mn-DTPA for paramagnetic contrast enhancement in MRI: results of pre-clinical studies and compariton to Gd-DTPA. Medical Visualization. 2007; 11(4): 132–142.Churin AA, Karpova GV, Fomina TI, et al. Preclinical toxicologic evaluation of pentamang and mangascan. Ehksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2008;71(4):49–52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-4-49-52. In Russian [Чурин А.А., Карпова Г.В., Фомина Т.И. и др. Доклиническое токсикологическое изучение пентаманга и мангаскана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(4):49–52. DOI: 10.30906/0869-2092-2008-71-4-49-52].Churin AA, Karpova GV, Fomina TI, Belyanin VL, Ussov WYu. Pre-clinical toxicologic evaluation of pentamang and mangascan. Experimental and clinical pharmacology. 2008; 71(4): 49–52.Barandov A, Bartelle BB, Williamson CG, et al. Sensing intracellular calcium ions using a manganese-based MRI contrast agent. Nat Commun. 2019;10(1):897. DOI: 10.1038/s41467-019-08558-7.Barandov A, Bartelle BB, Williamson CG, Loucks ES, Lippard SJ, Jasanoff A. Sensing intracellular calcium ions using a manganese-based MRI contrast agent. Nat Commun. 2019; 10(1): 897. doi: 10.1038/s41467-019-08558-7.Venter A, Szulc DA, Loai S, et al. A manganese porphyrin-based T1 contrast agent for cellular MR imaging of human embryonic stem cells. Sci Rep. 2018;8(1):12129. DOI: 10.1038/s41598-018-30661-w.Venter A, Szulc DA, Loai S, Ganesh T, Haedicke IE, Cheng HL. A manganese porphyrin-based T1 contrast agent for cellular MR imaging of human embryonic stem cells. Sci Rep. 2018; 8(1): 12129. doi: 10.1038/s41598-018-30661-w.Jørgensen JT, Rief M, Brismar TB, et al. A new manganese-based oral contrast agent (CMC-001) for liver MRI: pharmacological and pharmaceutical aspects. Acta Radiol. 2012;53(7):707–713. DOI: 10.1258/ar.2012.120034.Jørgensen JT, Rief M, Brismar TB. A new manganese-based oral contrast agent (CMC-001) for liver MRI: pharmacological and pharmaceutical aspects. Acta radiologica. 2012; 53: 707-713.Ussov WYu, Filimonov VD, Belyanin ML, et al. Synthesis, quantum chemistry analysis and preclinical in vivo evalution of magnetic resonance imaging abilities of paramagnetic manganese complex with 2,3-dimercaptosuccinate (succimang). Medical Visualization. 2019;3:133–143. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-3-133-143. In Russian [Усов В.Ю., Филимонов В.Д., Белянин М.Л. и др. Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга). Медицинская визуализация. 2019;3:133–143. DOI: 10.24835/1607-0763-2019-3-133-143].Ussov W.Yu., Filimonov V.D., Belyanin M.L., Bezlepkin A.I., Lucic M.A., Kovalenko A.Yu., Rogovskaya Yu.V., Shimanovskiy N.L. Synthesis, quantum chemistry analysis and pre-clinical in vivo evalution of magnetic resonance imaging abilities of paramagnetic manganese complex with 2,3-dimercaptosuccinate (succimang). Medical Visualization. 2019;(3):133-143. (In Russ.) https://doi.org/10.24835/1607-0763-2019-3-133-143Islam MK, Kim S, Kim H-K. Manganese complex of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)-benzothiazole aniline (BTA) conjugate as a potential liver-targeting MRI contrast agent. J Med chem. 2017. 60(7):2993–3001. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01799.Islam MK, Kim S, Kim HK. Manganese complex of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)− benzothiazole aniline (BTA) conjugate as a potential liver-targeting MRI contrast agent. Journal of medicinal chemistry. 2017. 60: 2993-3001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.