transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2020-7-4-74-82transmed-569Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯExperimental studiesВлияние нокаута по гену урокиназы на уровень TNF- α и его рецепторов в головном мозге мышей при экспериментальной меланоме, развивающейся на фоне хронической нейрогенной болиInfluence of urokinase gene knockout on levels of TNF- α and its receptors in the brain of mice with experimental melanoma developing in presence of chronic neurogenic painhttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Франциянц Елена Михайловна – доктор биологических наук, профессор, заместитель генерального директора по науке.

14-я линия, д. 63, Ростов-на-Дону, 344037

Frantsiyants Elena M. - Dr. Sci., Professor, Deputy General Director for Science.

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Каплиева Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Ростов-на-Дону

Kaplieva Irina V. - Dr. Sci., Senior Researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

kaplirina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Bandovkina Valeria A. - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Surikova Ekaterina I. - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

super.gormon@yandex.ruЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

Черярина Наталья Дмитриевна - врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Ростов-на-Дону

Cheryarina Natalia D. - Laboratory Doctor, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Ростов-на-Дону

Neskubina Irina V. - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

Трепитаки Лидия Константиновна - лаборант исследователь лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

Ростов-на-Дону

Trepitaki Lidia K. - Laboratory Assistant, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5686-8659ЛесоваяН. С.LesovayaN. S.

Лесовая Наталья Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

Ростов-на-Дону

Lesovaya Natalia S. - Junior Researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis.

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Centre of OncologyRussian Federation202022092020747482Copyright © Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И., Черярина Н.Д., Нескубина И.В., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., 20202020Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И., Черярина Н.Д., Нескубина И.В., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С.Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Bandovkina V.A., Surikova E.I., Cheryarina N.D., Neskubina I.V., Trepitaki L.K., Lesovaya N.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/569Актуальность

Актуальность. Несмотря на функциональную множественность и сложность действий TNF- α, его роль в центральной нервной системе при развитии различных патологических состояний в организме до сих пор не понята.

Цель

Цель. Изучить динамику TNF-a и его рецепторов в головном мозге мышей с нокаутом по урокиназе (uPA-) при злокачественном росте на фоне хронической нейрогенной боли (ХНБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа выполнена на мышах обоего пола двух линий: C57BL/6 (n = 80) и C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu (n = 56). В основных группах животных ХНБ моделировали путем двусторонней перевязки седалищных нервов, через 2 недели под кожу спины перевивали меланому В16/ F10. Группа сравнения — ложно оперированные животные с перевивной меланомой. Контрольные группы — ложно оперированные животные и животные с ХНБ. На 21 сутки роста меланомы мышей декапи-тировали, в церебральной ткани методом иммуноферментного анализа определяли содержание TNF- α, sTNF- α R1 и sTNF- α R2.

Результаты

Результаты. В мозге самцов uPA- регистрировался высокий уровень TNF- α (в 5,6 раза) и низкий — TNF- α R1 (в 2,1 раза), у самок — изменений не было. Под влиянием ХНБ содержание TNF- α в мозге становилось одинаковым у самцов и самок мышей, при этом у мышей uPA- уровень TNF- α был более чем в 2,0 раза больше, чем у мышей с нормальным геномом. Основу стимулирующего действия ХНБ на злокачественный процесс у мышей uPA- составили: у самок — увеличение церебральной концентрации TNF- α R2 (в 1,7 раза; р < 0,05), у самцов — редукция TNF- α (в 2,2 раза).

Заключение

Заключение. Специфика фибринолитического статуса мышей определяет течение злокачественного процесса подкожно перевитой меланомы на фоне боли, один из механизмов этого явления — изменение функционирования системы TNF- α головного мозга, зависящее от пола животного.

Background

Background. Despite the functional multiplicity and complexity of TNF- α effects, its role in the central nervous system in the development of various pathological conditions of the body is still poorly understood.

Objective

Objective. Analyzing the dynamics of TNF- α and its receptors in the brain of urokinase (uPA-) gene-knockout mice with malignant growth in presence of chronic neurogenic pain (CNP).

Design and methods

Design and methods. The study included male and female mice of two strains: C57BL/6 (n = 80) and C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/ GFDhu (n = 56). A CNP model was created in animals of the main groups by the bilateral sciatic nerve ligation; 2 weeks after it, B16/F10 melanoma was transplanted under the skin of the back. The comparison group — sham operated animals with transplanted melanoma. Control groups — sham operated animals and animals with CNP. On day 21 of the melanoma growth, the mice were decapitated, and levels of TNF- α, sTNF- α R1 and sTNF- α R2 were determined in the cerebral tissues by ELISA.

Results

Results. High levels of TNF- α (by 5.6 times) and low TNF- α R1 (by 2.1 times) were registered in the brain of uPA- males, while no changes were registered in females. Under the influence of CNP, brain levels of TNF- α became similar in male and female mice; TNF- α levels in uPA- mice were twice higher than in animals with the normal genome. The CNP stimulating effect on the malignant process in uPA- mice was based: in females — on an increase in the cerebral concentration of TNF- α R2 (by 1.7 times, p<0.05), in males — on TNF- α reduction (by 2.2 times).

Conclusion

Conclusion. The specificity of the fibrinolytic status of mice determines the course of subcutaneously transplanted melanoma in presence of pain, and one of the mechanisms of this phenomenon involves a change in the functioning of the brain TNF- α system, depending on the animal gender.

TNF-αголовной мозгмеланомахроническая больнокаут по урокиназемышиbrainchronic painmelanomamiceTNF-aurokinase gene knockoutReferencesCommins SP, Borish L, Steinke JW. Immunologic messenger molecules: cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2 Suppl 2): S53-72.Commins SP, Borish L, Steinke JW. Immunologic messenger molecules: cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2 Suppl 2): S53-72.Probert L. TNF and its receptors in the CNS: the essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience. 2015; 302: 2-22.Probert L. TNF and its receptors in the CNS: the essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience. 2015; 302: 2-22.Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, et al. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(2): 135-147.Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, et al. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(2): 135-147.Fischer R, Kontermann RE, Maier O. Targeting sTNF/TNFR1 signaling as a new therapeutic strategy. Antibodies. 2015; 4: 48-70.Fischer R, Kontermann RE, Maier O. Targeting sTNF/TNFR1 signaling as a new therapeutic strategy. Antibodies. 2015; 4: 48-70.Steeland S, Puimege L, Vandenbroocke RE, et al. Generation and characterization of small single domain antibodies inhibiting human tumor necrosis factor receptor 1. J Biol Chem. 2015; 290(7): 4022-4037.Steeland S, Puimege L, Vandenbroocke RE, et al. Generation and characterization of small single domain antibodies inhibiting human tumor necrosis factor receptor 1. J Biol Chem. 2015; 290(7): 4022-4037.Кит О.И., Франциянц Е.М., Ко-тиева И.М. и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018; 5(2): 38-46.Kit OI, Frantsiyants EM, Kotieva IM, et al. Dynamics of the tissue system of plasminogen regulators in cutaneous melanoma with chronic pain in female mice. Translyatsionnaya meditsina=Translational Medicine. 2018; 5(2): 38-46. In RussianФранциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И. и др. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39(4): 62-70.Frantsiyants EM, Kaplieva IV, Surikova EI et al. Effect of urokinase gene-knockout on growth of melanoma in experiment. Sibirskiy Nauchny Meditsinskiy Zhurnal=Siberian Scientific Medical Journal. 2019; 39(4): 62-70. In RussianIdell RD, Florova G, Komissarov AA, et al. The fibrinolytic system: A new target for treatment of depression with psychedelics. Med Hypotheses. 2017; 100: 46П53.Idell RD, Florova G, Komissarov AA, et al. The fibrinolytic system: A new target for treatment of depression with psychedelics. Med Hypotheses. 2017; 100: 46П53.Liguz-Lecznar M, Zakrzewska R, Kossut M. Inhibition of Tnf-a R1 signaling can rescue functional cortical plasticity impaired in early post-stroke period. Neurobiol Aging. 2015; 36(10): 2877-2884.Liguz-Lecznar M, Zakrzewska R, Kossut M. Inhibition of Tnf-α R1 signaling can rescue functional cortical plasticity impaired in early post-stroke period. Neurobiol Aging. 2015; 36(10): 2877-2884.Chen BL, Li YQ, Xie DH, et al. Blocking TNF-a with infliximab alleviates ovariectomy induced mechanical and thermal hyperalgesia in rats. Neurol Sci. 2012; 33(3): 527-533.Chen BL, Li YQ, Xie DH, et al. Blocking TNF-α with infliximab alleviates ovariectomy induced mechanical and thermal hyperalgesia in rats. Neurol Sci. 2012; 33(3): 527-533.Bouris P, Skandalis SS, Piperigkou Z, et al. Estrogen receptor alpha mediates epithelial to mesenchymal transition, expression of specific matrix effectors and functional properties of breast cancer cells. Matrix Biol. 2015; 43: 42-60.Bouris P, Skandalis SS, Piperigkou Z, et al. Estrogen receptor alpha mediates epithelial to mesenchymal transition, expression of specific matrix effectors and functional properties of breast cancer cells. Matrix Biol. 2015; 43: 42-60.Liu Y, Zhou L-J, Wang J, et al. TNF-a differentially regulates synaptic plasticity in the hippocampus and spinal cord by microglia-dependent mechanisms after peripheral nerve injury. J Neurosci. 2017; 37(4): 871-881.Liu Y, Zhou L-J, Wang J, et al. TNF-a differentially regulates synaptic plasticity in the hippocampus and spinal cord by microglia-dependent mechanisms after peripheral nerve injury. J Neurosci. 2017; 37(4): 871-881.Buoncervello M, Maccari S, Ascione B, et al. Inflammatory cytokines associated with cancer growth induce mitochondria and cytoskeleton alterations in cardiomyocytes. J Cell Physiol. 2019; 234(11): 2045320468.Buoncervello M, Maccari S, Ascione B, et al. Inflammatory cytokines associated with cancer growth induce mitochondria and cytoskeleton alterations in cardiomyocytes. J Cell Physiol. 2019; 234(11): 2045320468.Camara ML, Corrigan F, Jaehne EJ, et al. TNF-a and its receptors modulate complex behaviours and neurotrophins in transgenic mice. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38(12): 3102-3114.Camara ML, Corrigan F, Jaehne EJ, et al. TNF-α and its receptors modulate complex behaviours and neurotrophins in transgenic mice. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38(12): 3102-3114.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.