transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2014-0-3-62-72transmed-38Research ArticleМОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ И ГЕНЕТИКАМутации и редкие варианты гена десмина в качестве причин развития различных вариантов кардио-миопатийMUTATIONS AND RARE VARIANTS OF DESMIN GENE AS THE CAUSE OF DIFFERENT CARDIOMYOPATHIESГудковаАлександра ЯковлевнаGudkovaA. Ya.noemail@neicon.ruСмолинаНаталья АлександровнаSmolinaN. A.noemail@neicon.ruСемернинЕвгений НиколаевичSemerninE. N.noemail@neicon.ruКрутиковАлександр НиколаевичKrutikovA. N.noemail@neicon.ruКостареваАнна АлександровнаKostarevaA. A.kostareva@almazovcentre.ruФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский Медицинский Университет им. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияFederal Almazov Medical Research Centre; Pavlov State Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияFederal Almazov Medical Research CentreRussian FederationФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова»РоссияFederal Almazov Medical Research Centre; Pavlov State Medical UniversityRussian Federation201423122016036272Copyright © Гудкова А.Я., Смолина Н.А., Семернин Е.Н., Крутиков А.Н., Костарева А.А., 20162016Гудкова А.Я., Смолина Н.А., Семернин Е.Н., Крутиков А.Н., Костарева А.А.Gudkova A.Y., Smolina N.A., Semernin E.N., Krutikov A.N., Kostareva A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/38

Задачи данной работы - анализ частоты и структуры мутаций и редких вариантов гена десмина (DES) в различных группах больных с кардиомиопатиями: дилатационной (ДКМП), гипертрофической (ГКМП) и рестриктивной (РКМП). Материалы и методы. Когорты пациентов с кардиомиопатиями формировались на базе клиник ФМИЦ им. В.А. Алмазова и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. И.П. Павлова. Группа больных ДКМП включала 98 человек, ГКМП - 40, РКМП - 20. Диагноз кардиомиопатии устанавливался по данным клинической картины заболевания, эхокардиографии и после исключения всех вторичных причин. Секвенирование гена десмина проводилось по методике Сенгера с помощью капиллярного электрофореза после выделения ДНК из лимфоцитов периферической крови и амплификации методом ПЦР. Оценка структурных нарушений, ассоциированных с редким вариантом гена десмина A213V, проводилась при помощи флюоресцентной микроскопии клеток HeLa после окраски антителами к десмину и виментину. Результаты. В группе больных ДКМП обнаружена одна патогенная мутация десмина, приводящая к нарушению сплайсинга, и один редкий генетический вариант A213V. В группе больных с РКМП также обнаружена одна патогенная мутация, нарушающая сплайсинг гена. Патогенных замен в гене десмина в группе больных ГКМП обнаружено не было. Трансфекция клеток HeLa выявила умеренное нарушение структуры десмина и виментина вследствие A213V замены. Выводы. Мутации гена десмина являются редкой причиной генетически обусловленных ДКМП и РКМП. Редкий вариант гена A213V замены вызывает умеренные структурные нарушения внутриклеточной локализации промежуточных филаментов.

Objective. Several desmin mutations have been described over the past years in patients with dilated and restrictive cardiomyopathy, often in association with distal myopathy. However, the role of desmin mutations as a cause of various types of cardiomyopathy is still undetermined. The aim of this study was to analyse the frequency of desmin mutations in patients with dilated, hypertrophic and restrictive cardiomyopathy identified and diagnosed in the St. Petersburg area of Russia. Material, methods and results. We screened 98 patients with dilated, 40 with hypertrophic and 20 with restrictive cardiomyopathy. All exons of the desmin gene were amplified by PCR and studied by sequencing. Two of 98 patients with dilated cardiomyopathy and 1 patient with restrictive cardiomyopathy showed the presence of desmin gene mutations, not previously described. An A213V shift, suspected to represent a conditional mutation, was associated with a case of late-onset dilated cardiomyopathy. Functional studies confirmed mild structural defect caused by A213V variant and revealed by desmin and vimentin staining. No desmin mutations were found in patients with hypertrophic cardiomyopathy. We conclude that desmin mutations should be considered a relatively rare cause of dilated and restrictive cardiomyopathy. Rare desmin variant A213V causes mild structural defect on intracellular intermediate filament network.

кардиомиопатиямутациядесминтрансфекцияпромежуточные филаментыcardiomyopathydesminmutationtransfectionintermediate filamentsReferencesTowbin J.A., Hejtmancik J.F., Brink P et al. X-linked dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 6. - P. 1854-1865.Towbin J.A., Hejtmancik J.F., Brink P et al. X-linked dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 6. - P. 1854-1865.Li D., Tapscoft T., Gonzalez O. et al. Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 5. - P. 461-464.Li D., Tapscoft T., Gonzalez O. et al. Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 5. - P. 461-464.Bonne G., Di Barletta M.R., Varnous S. et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 21, № 3. - P. 285-288.Bonne G., Di Barletta M.R., Varnous S. et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 21, № 3. - P. 285-288.Sanna T., Dello Russo A., Toniolo D. et al. Cardiac features of Emery-Dreifuss muscular dystrophy caused by lamin A/C gene mutations // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, № 24. - P. 2227-2236.Sanna T., Dello Russo A., Toniolo D. et al. Cardiac features of Emery-Dreifuss muscular dystrophy caused by lamin A/C gene mutations // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, № 24. - P. 2227-2236.Mogensen J., Kubo T., Duque M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, № 2. - P. 209-216.Mogensen J., Kubo T., Duque M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, № 2. - P. 209-216.Goldfarb L.G., Vicart P., Goebel H.H., Dalakas M.C. Desmin myopathy // Brain. - 2004. - Vol. 127, Pt. 4. - P. 723-734.Goldfarb L.G., Vicart P., Goebel H.H., Dalakas M.C. Desmin myopathy // Brain. - 2004. - Vol. 127, Pt. 4. - P. 723-734.Tesson F., Sylvius N., Pilotto A. et al. Epidemiology of desmin and cardiac actin gene mutations in a european population of dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, № 22. - P. 1872-1876.Tesson F., Sylvius N., Pilotto A. et al. Epidemiology of desmin and cardiac actin gene mutations in a european population of dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, № 22. - P. 1872-1876.Miyamoto Y., Akita H., Shiga N. et al. Frequency and clinical characteristics of dilated cardiomyopathy caused by desmin gene mutation in a Japanese population // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, № 24. - P. 2284-2289.Miyamoto Y., Akita H., Shiga N. et al. Frequency and clinical characteristics of dilated cardiomyopathy caused by desmin gene mutation in a Japanese population // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, № 24. - P. 2284-2289.Vicart P., Dupret J.M., Hazan J. et al. Human desmin gene: cDNA sequence, regional localization and exclusion of the locus in a familial desmin-related myopathy // Hum. Genet. - 1996. - Vol. 98, № 4. - P. 422-429.Vicart P., Dupret J.M., Hazan J. et al. Human desmin gene: cDNA sequence, regional localization and exclusion of the locus in a familial desmin-related myopathy // Hum. Genet. - 1996. - Vol. 98, № 4. - P. 422-429.Goldfarb L.G., Park K.Y., Cervenakova L. et al. Missense mutations in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 402-403.Goldfarb L.G., Park K.Y., Cervenakova L. et al. Missense mutations in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 402-403.Ющенко M.B., Новик Г.А., Костарева А.А., Гудкова А.Я. Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 5. - С. 648-651.Ющенко M.B., Новик Г.А., Костарева А.А., Гудкова А.Я. Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 5. - С. 648-651.Richard P., Charron P., Carrier L. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 17. - P. 2227-2232.Richard P., Charron P., Carrier L. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 17. - P. 2227-2232.Muntoni F., Catani G., Mateddu A. et al. Familial cardiomyopathy, mental retardation and myopathy associated with desmin-type intermediate filaments // Neuromuscul. Disord. - 1994. - Vol. 4, № 3. - P. 233-241.Muntoni F., Catani G., Mateddu A. et al. Familial cardiomyopathy, mental retardation and myopathy associated with desmin-type intermediate filaments // Neuromuscul. Disord. - 1994. - Vol. 4, № 3. - P. 233-241.Porcu M., Muntoni F., Catani G., Mereu D. Familial cardiac and skeletal myopathy associated with desmin accumulation // Clin. Cardiol. - 1994. - Vol. 17, № 5. - P. 277-279.Porcu M., Muntoni F., Catani G., Mereu D. Familial cardiac and skeletal myopathy associated with desmin accumulation // Clin. Cardiol. - 1994. - Vol. 17, № 5. - P. 277-279.Olive M., Goldfarb L., Moreno D. et al. Desmin-related myopathy: clinical, electrophysiological, radiological, neuropathological and genetic studies // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 219, № 1-2. - P. 125-137.Olive M., Goldfarb L., Moreno D. et al. Desmin-related myopathy: clinical, electrophysiological, radiological, neuropathological and genetic studies // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 219, № 1-2. - P. 125-137.Osterziel K.J., Perrot A. Dilated cardiomyopathy: more genes means more phenotypes // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, № 8. - P. 751-754.Osterziel K.J., Perrot A. Dilated cardiomyopathy: more genes means more phenotypes // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, № 8. - P. 751-754.Thornell L.E., Eriksson A. Filament systems in the Purkinje fibers of the heart // Am. J. Physiol. - 1981. - Vol. 241, № 3. - P. H291-305.Thornell L.E., Eriksson A. Filament systems in the Purkinje fibers of the heart // Am. J. Physiol. - 1981. - Vol. 241, № 3. - P. H291-305.Park K.Y., Dalakas M.C., Goebel H.H. et al. Desmin splice variants causing cardiac and skeletal myopathy // J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 37, № 11. - P. 851-857.Park K.Y., Dalakas M.C., Goebel H.H. et al. Desmin splice variants causing cardiac and skeletal myopathy // J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 37, № 11. - P. 851-857.Munoz-Marmol A.M., Strasser G., Isamat M. et al. A dysfunctional desmin mutation in a patient with severe generalized myopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998.- Vol. 95, № 19. - P. 11312-11317.Munoz-Marmol A.M., Strasser G., Isamat M. et al. A dysfunctional desmin mutation in a patient with severe generalized myopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998.- Vol. 95, № 19. - P. 11312-11317.Bowles N.J.S., Vatta M., Chrisco M. et al. Familial restrictive cardiomyopathy caused by missense mutation in the desmin gene. // Pediatric Research. - 2002. - Vol. 51, Suppl. 2.Bowles N.J.S., Vatta M., Chrisco M. et al. Familial restrictive cardiomyopathy caused by missense mutation in the desmin gene. // Pediatric Research. - 2002. - Vol. 51, Suppl. 2.Schroder R., Goudeau B., Simon M.C. et al. On noxious desmin: functional effects of a novel heterozygous desmin insertion mutation on the extrasarcomeric desmin cytoskeleton and mitochondria // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12, № 6. - P. 657-669.Schroder R., Goudeau B., Simon M.C. et al. On noxious desmin: functional effects of a novel heterozygous desmin insertion mutation on the extrasarcomeric desmin cytoskeleton and mitochondria // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12, № 6. - P. 657-669.Park K.Y., Dalakas M.C., Semino-Mora C. et al. Sporadic cardiac and skeletal myopathy caused by a de novo desmin mutation // Clin. Genet. - 2000. - Vol. 57, № 6. - P. 423-429.Park K.Y., Dalakas M.C., Semino-Mora C. et al. Sporadic cardiac and skeletal myopathy caused by a de novo desmin mutation // Clin. Genet. - 2000. - Vol. 57, № 6. - P. 423-429.Sjoberg G., Saavedra-Matiz C.A., Rosen D.R. et al. A missense mutation in the desmin rod domain is associated with autosomal dominant distal myopathy, and exerts a dominant negative effect on filament formation // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8, № 12. - P. 2191-2198.Sjoberg G., Saavedra-Matiz C.A., Rosen D.R. et al. A missense mutation in the desmin rod domain is associated with autosomal dominant distal myopathy, and exerts a dominant negative effect on filament formation // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8, № 12. - P. 2191-2198.Kaminska A., Strelkov S.V., Goudeau B. et al. Small deletions disturb desmin architecture leading to breakdown of muscle cells and development of skeletal or cardioskeletal myopathy // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114, № 3. - P. 306-313.Kaminska A., Strelkov S.V., Goudeau B. et al. Small deletions disturb desmin architecture leading to breakdown of muscle cells and development of skeletal or cardioskeletal myopathy // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114, № 3. - P. 306-313.Dalakas M.C., Park K.Y., Semino-Mora C. et al. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342, № 11. - P. 770-780.Dalakas M.C., Park K.Y., Semino-Mora C. et al. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342, № 11. - P. 770-780.Sugawara M., Kato K., Komatsu M. et al. A novel de novo mutation in the desmin gene causes desmin myopathy with toxic aggregates // Neurology. - 2000. - Vol. 55, № 7. - P. 986-990.Sugawara M., Kato K., Komatsu M. et al. A novel de novo mutation in the desmin gene causes desmin myopathy with toxic aggregates // Neurology. - 2000. - Vol. 55, № 7. - P. 986-990.Kostareva A., Sjoberg G., Gudkova A. et al. Desmin A213V substitution represents a rare polymorphism but not a mutation and is more prevalent in patients with heart dilation of various origins // Acta Myol. - 2011. - Vol. 30, № 1. - P. 42-45.Kostareva A., Sjoberg G., Gudkova A. et al. Desmin A213V substitution represents a rare polymorphism but not a mutation and is more prevalent in patients with heart dilation of various origins // Acta Myol. - 2011. - Vol. 30, № 1. - P. 42-45.Смолина Н.А., Щукина И.А., Карпушев А.В. и др. Сравнительная оценка методов получения функционально активных дифференцированных мышечных клеток // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 4. - С. 291-299.Смолина Н.А., Щукина И.А., Карпушев А.В. и др. Сравнительная оценка методов получения функционально активных дифференцированных мышечных клеток // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 4. - С. 291-299.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.