transmedТрансляционная медицинаTranslational Medicine2311-44952410-5155Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia10.18705/2311-4495-2016-3-1-73-81transmed-166Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В МИОКАРДЕ САМЦОВ КРЫС С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕТФОРМИНОМ И ИНТРАНАЗАЛЬНО ВВОДИМЫМ ИНСУЛИНОМHORMONAL REGULATION OF ADENYLYL CYCLASE IN THE MYOCARDIUM OF MALE RATS WITH METABOLIC SYNDROME AND THE INFLUENCE OF TREATMENT WITH METFORMIN AND INTRANASALLY ADMINISTERED INSULINДеркачКира ВикторовнаDerkachK. V.noemail@neicon.ruИгнатьеваПолина АнатольевнаIgnatievaP. A.noemail@neicon.ruШпаковАлександр ОлеговичShpakovA. O.alex_shpakov@list.ruИнститут эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. СеченоваРоссияSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of SciencesRussian FederationСанкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наукРоссияSaint Petersburg Clinical Hospital of the Russian Academy of SciencesRussian Federation201623122016317381Copyright © Деркач К.В., Игнатьева П.А., Шпаков А.О., 20162016Деркач К.В., Игнатьева П.А., Шпаков А.О.Derkach K.V., Ignatieva P.A., Shpakov A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://transmed.almazovcentre.ru/jour/article/view/166

Метаболический синдром (МС) тесно ассоциирован с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы, одной из причин которых являются изменения в гормональных системах, в том числе в аденилатциклазной сигнальной системе (АЦСС), чувствительной к агонистам адренергических рецепторов (АР) и другим гормонам и играющей ключевую роль в регуляции функций миокарда. Однако функциональное состояние АЦСС миокарда при МС в настоящее время мало изучено. Цель исследования состояла в изучении гормональной чувствительности АЦСС в миокарде крыс с МС и влияния на нее лечения метформином (МФ) и интраназально вводимым инсулином (ИИ). МС у крыс вызывали потреблением ими в течение двух месяцев 30-процентного раствора сахарозы и диеты, обогащенной насыщенными жирами. Лечение МС-крыс МФ (200 мг/кг/день) и ИИ (0,5 МЕ/крыса/ день) проводили в течение 5 недель. У леченных МФ и ИИ МС-крыс восстанавливались толерантность к глюкозе, инсулиновая чувствительность и липидный метаболизм. В миокарде МС-крыс снижались стимулирующие аденилатциклазу (АЦ) эффекты ß1/ß2-АР-агонистов, релаксина и глюкагонподобного пептида-1, соотношение между ß1/ß2-АР и ß3-АР смещалось в сторону ß3-АР, ослаблялся ингибирующий эффект 2-хлор-N6-циклопентиладенозина, агониста A1-аденозиновых рецепторов. Лечение МФ и, в меньшей степени, ИИ восстанавливало гормональную регуляцию АЦ в миокарде. Таким образом, в миокарде МС-крыс нарушалась гормональная чувствительность АЦСС, а лечение МФ и ИИ приводило к ее полному или частичному восстановлению, что является одним из механизмов кардиопротекторного действия этих препаратов.

Background. Metabolic syndrome (MS) is closely associated with the development of diseases of the cardiovascular system, one of the causes of which are changes in the hormonal system, including adenylyl cyclase signaling system (ACSS), which is sensitive to agonists of adrenergic receptors (AR) and the other hormones and plays a key role in the regulation of myocardial function. However, the functional state of the myocardial ACSS in MS is currently poorly understood. Objective. The aim of the work was to study the hormone sensitivity of ACSS in the myocardium of rats with MS and the influence of metformin (MF) and intranasally administered insulin (I-I) treatment on it. Design and methods. The MS in rats was caused by two-month consumption of 30% sucrose solution and diet enriched by saturated fat. The treatment of the MS-rats with MF (200 mg/kg/day) and I-I (0.5 IU/rat/day) was performed for 5 weeks. Results. The MF and I-I treatment of MS-rats led to restoration of glucose tolerance, insulin sensitivity and lipid metabolism. In the myocardium of MS-rats the adenylyl cyclase (AC) stimulating effects of ß1/ß2-AR agonists, relaxin and glucagon-like peptide-1 were decreased, the relationship between ß1/ß2- and ß3-AR was shifted to ß3-AR, and the inhibitory effect of 2-chloro-N6-cyclopentyl adenosine, an agonist of A1-adenosine receptors, was reduced. The treatment with MF and, to a lesser extent, with I-I restored the hormonal regulation of AC in the myocardium. Conclusion. Thus, in the myocardium of MS-rats the hormonal sensitivity of ACSS was impaired, and the MF and I-I treatment led to its complete or partial restoration, which is one of the mechanisms of cardioprotective effect of these drugs.

метаболический синдроммиокардаденилатциклазаадренергический рецепторметформинmetabolic syndromemyocardiumadenylyl cyclaseadrenergic receptormetforminReferencesYudkin J.S. Insulin resistance and the metabolic syndrome - or the pitfalls of epidemiology. Diabetologia. 2007; 50: 1576-1586.Yudkin J.S. Insulin resistance and the metabolic syndrome - or the pitfalls of epidemiology. Diabetologia. 2007; 50: 1576-1586.Kwasniewska M, Kozinska J, Dziankowska-Zaborszczyk E. et al. The impact of long-term changes in metabolic status on cardiovascular biomarkers and microvascular endothelial function in middle-aged men: a 25-year prospective study. Diabetol. Metab. Syndr. 2015; 7: 81.Kwasniewska M, Kozinska J, Dziankowska-Zaborszczyk E. et al. The impact of long-term changes in metabolic status on cardiovascular biomarkers and microvascular endothelial function in middle-aged men: a 25-year prospective study. Diabetol. Metab. Syndr. 2015; 7: 81.Шпаков А.О, Деркач К.В. Функционирование гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системы в периферических тканях при сахарном диабете. Цитология. 2014; 56(2): 91-104Шпаков А.О, Деркач К.В. Функционирование гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системы в периферических тканях при сахарном диабете. Цитология. 2014; 56(2): 91-104Shpakov A, Chistyakova O.V, Derkach K.V. et al. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur. J. Biol. 2012; 7: 33-47Shpakov A, Chistyakova O.V, Derkach K.V. et al. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur. J. Biol. 2012; 7: 33-47Деркач К.В, Шпаков А.О, Мойсеюк И.В, Чистякова О.В. Функциональная активность аденилатциклазной сигнальной системы в мозге, миокарде и семенниках крыс с 8- и 18-ти-месячным неонатальным диабетом. Докл. РАН. 2013; 448(5): 598-601Деркач К.В, Шпаков А.О, Мойсеюк И.В, Чистякова О.В. Функциональная активность аденилатциклазной сигнальной системы в мозге, миокарде и семенниках крыс с 8- и 18-ти-месячным неонатальным диабетом. Докл. РАН. 2013; 448(5): 598-601Derkach K.V, Bogush I.V, Berstein L.M, Shpakov A.O. The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Hormone and Metabolic Research. 2015; 47(12): 916-924.Derkach K.V, Bogush I.V, Berstein L.M, Shpakov A.O. The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Hormone and Metabolic Research. 2015; 47(12): 916-924.Derkach K.V, Bondareva V.M, Chistyakova O.V. et al. The effect of long-term intranasal serotonin treatment on metabolic parameters and hormonal signaling in rats with high-fat diet/low-dose streptozotocin-induced type 2 diabetes. Int. J. Endocrinol. 2015; 245459.Derkach K.V, Bondareva V.M, Chistyakova O.V. et al. The effect of long-term intranasal serotonin treatment on metabolic parameters and hormonal signaling in rats with high-fat diet/low-dose streptozotocin-induced type 2 diabetes. Int. J. Endocrinol. 2015; 245459.Adigun A.A, Wrench N, Levin E.D. et al. Neonatal parathion exposure and interactions with a high-fat diet in adulthood: Adenylyl cyclase-mediated cell signaling in heart, liver and cerebellum. Brain Res. Bull. 2010; 81: 605612.Adigun A.A, Wrench N, Levin E.D. et al. Neonatal parathion exposure and interactions with a high-fat diet in adulthood: Adenylyl cyclase-mediated cell signaling in heart, liver and cerebellum. Brain Res. Bull. 2010; 81: 605612.Cignarelli A, Giorgino F, Vettor R. Pharmacologic agents for type 2 diabetes therapy and regulation of adipogenesis. Arch. Physiol. Biochem. 2013; 119: 139150.Cignarelli A, Giorgino F, Vettor R. Pharmacologic agents for type 2 diabetes therapy and regulation of adipogenesis. Arch. Physiol. Biochem. 2013; 119: 139150.Деркач К.В, Кузнецова Л.А, Шарова Т. С. и др. Влияние длительной обработки метформином на активность аденилатциклазной системы и NO-синтаз в мозге и миокарде крыс с ожирением. Цитология. 2015; 57(5): 360-369Деркач К.В, Кузнецова Л.А, Шарова Т. С. и др. Влияние длительной обработки метформином на активность аденилатциклазной системы и NO-синтаз в мозге и миокарде крыс с ожирением. Цитология. 2015; 57(5): 360-369Shpakov A.O, Derkach K.V, Berstein L.M. Brain signaling systems in the type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases. Future Science OA (FSO). 2015; 1: 29Shpakov A.O, Derkach K.V, Berstein L.M. Brain signaling systems in the type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases. Future Science OA (FSO). 2015; 1: 29Shpakov A.O, Shpakova E.A, Tarasenko I.I, et al. The peptides mimicking the third intracellular loop of 5-hydroxytryptamine receptors of the types 1B and 6 selectively activate G proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl cyclase system. Int. J. Pept. Res. Ther. 2010; 16: 95-105.Shpakov A.O, Shpakova E.A, Tarasenko I.I, et al. The peptides mimicking the third intracellular loop of 5-hydroxytryptamine receptors of the types 1B and 6 selectively activate G proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl cyclase system. Int. J. Pept. Res. Ther. 2010; 16: 95-105.Ursino M.G, Vasina V, Raschi E, et al. The ß3-adrenoceptor as a therapeutic target: current perspectives. Pharmacol. Res. 2009; 59: 221-234.Ursino M.G, Vasina V, Raschi E, et al. The ß3-adrenoceptor as a therapeutic target: current perspectives. Pharmacol. Res. 2009; 59: 221-234.Xiao R.P, Avdonin P, Zhou Y.Y et al. Coupling of ß2-adrenoceptor to G proteins and its physiological relevance in murine cardiac myocytes. Circ. Res. 1999; 84: 43-52.Xiao R.P, Avdonin P, Zhou Y.Y et al. Coupling of ß2-adrenoceptor to G proteins and its physiological relevance in murine cardiac myocytes. Circ. Res. 1999; 84: 43-52.Matsuda N, Hattori Y, Gando S. et al. Diabetes-induced down-regulation of ß1-AR mRNA expression in rat heart. Biochem. Pharmacol. 1999; 58: 881-885.Matsuda N, Hattori Y, Gando S. et al. Diabetes-induced down-regulation of ß1-AR mRNA expression in rat heart. Biochem. Pharmacol. 1999; 58: 881-885.Деркач К.В, Бондарева В.М, Мойсеюк И.В, Шпаков А.О. Влияние двухмесячного лечения бромокриптином на активность аденилатциклазной сигнальной системы в миокарде и семенниках крыс с сахарным диабетом 2-го типа. Цитология. 2014; 56(12): 907-918Деркач К.В, Бондарева В.М, Мойсеюк И.В, Шпаков А.О. Влияние двухмесячного лечения бромокриптином на активность аденилатциклазной сигнальной системы в миокарде и семенниках крыс с сахарным диабетом 2-го типа. Цитология. 2014; 56(12): 907-918Moniotte S, Kobzik L, Feron O. et al. Upregulation of ß3-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium. Circulation. 2001; 103: 1649-1655.Moniotte S, Kobzik L, Feron O. et al. Upregulation of ß3-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium. Circulation. 2001; 103: 1649-1655.Xiu L.L, Weng J.P, Sui Y. et al. Common variants in ß3-adrenergic-receptor and uncoupling protein-2 genes are associated with type 2 diabetes and obesity. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004; 84: 375-379.Xiu L.L, Weng J.P, Sui Y. et al. Common variants in ß3-adrenergic-receptor and uncoupling protein-2 genes are associated with type 2 diabetes and obesity. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004; 84: 375-379.Vila Petroff M.G, Egan J.M, Wang X, Sollott S.J. Glucagon-like peptide-1 increases cAMP but fails to augment contraction in adult rat cardiac myocytes. Circ. Res. 2001; 89: 445-452.Vila Petroff M.G, Egan J.M, Wang X, Sollott S.J. Glucagon-like peptide-1 increases cAMP but fails to augment contraction in adult rat cardiac myocytes. Circ. Res. 2001; 89: 445-452.Shpakov A, Pertseva M, Kuznetsova L, Plesneva S. A novel, adenylate cyclase, signaling mechanism of relaxin H2 action. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005; 1041: 305-307.Shpakov A, Pertseva M, Kuznetsova L, Plesneva S. A novel, adenylate cyclase, signaling mechanism of relaxin H2 action. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005; 1041: 305-307.Pepe S, Xiao R.P, Hohl C, et al. ‘Cross talk’ between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.Pepe S, Xiao R.P, Hohl C, et al. ‘Cross talk’ between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.Schütte F, Burgdorf C, Richardt G, Kurz T. Adenosine A1 receptor-mediated inhibition of myocardial norepinephrine release involves neither phospholipase C nor protein kinase C but does involve adenylyl cyclase. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2006; 84: 573-577.Schütte F, Burgdorf C, Richardt G, Kurz T. Adenosine A1 receptor-mediated inhibition of myocardial norepinephrine release involves neither phospholipase C nor protein kinase C but does involve adenylyl cyclase. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2006; 84: 573-577.Goodwill A.G, Mather K.J, Conteh A.M. et al. Cardiovascular and hemodynamic effects of glucagon-like peptide-1. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014; 15: 209-217.Goodwill A.G, Mather K.J, Conteh A.M. et al. Cardiovascular and hemodynamic effects of glucagon-like peptide-1. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014; 15: 209-217.Nikolaidis L.A, Elahi D, Shen Y.T, Shannon R.P. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy. Am. J. Physiol. 2005; 289: 2401-2408.Nikolaidis L.A, Elahi D, Shen Y.T, Shannon R.P. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy. Am. J. Physiol. 2005; 289: 2401-2408.Raleigh J.M, Toldo S, Das A. et al. Relaxin’ the heart: A novel therapeutic modality. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2015. pii: 1074248415617851.Raleigh J.M, Toldo S, Das A. et al. Relaxin’ the heart: A novel therapeutic modality. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2015. pii: 1074248415617851.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.